搜索

VIP专享问诊一单回本+号源提醒

去看看

自身免疫性脑炎

症状一、临床分类：根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为3种主要类型。1、抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。2、边缘性脑炎；以精神行为异常、癫痫发作(起源于颞叶)和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗LGll抗体、抗GABA。R抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。3、其他AE综合征：包括莫旺综合征(Morvan7Ssyndrome)、抗GABA。R抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎(progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM)、抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体(D2R)抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。二、临床表现1、前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。2、主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。抗LGll抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。3、其他症状：(1)睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日问过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、LGll抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。(2)CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。(3)周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABA[B]R抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合征3种主要类型。AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE。抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎，抗LGll抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎主要累及边缘系统。病因病因及发病机理：病因不明，一般认为与自身免疫、肿瘤和感染等因素有关。Dalmau等在C57/BL6小鼠脑室腔内注射NMDAR脑炎患者脑脊液后，观察到动物海马区NMDA受体因受抗体攻击而数量减少，从而导致小鼠记忆与行为学异常。当抗体滴度下降时，NMDAR的数量逐步增加，症状可以出现逆转。充分证明了NMDAR抗体在脑炎中的病理作用。哪些因素启动了机体的自身免疫反应，产生了NMDAR抗体呢？目前认为感染和肿瘤是重要的诱发因素。单纯疱疹病毒性脑炎(herpessimplexvirusencephalitis,HSE)是NMDAR脑炎的重要诱发因素。在临床上，单纯疱疹病毒性脑炎在感染被控制后的数周内，有14-26%的病人会出现病情的反复，这种现象尤其在儿童多见。研究发现，在刚诊断HSE时，这些病人的NMDAR抗体是阴性的，但在随后的2-6周内，体内的自身免疫反应被启动，产生了针对NMDAR的抗体，这些HSE后复发的病例实际上是出现了NMDAR脑炎。及时诊断这些HSE后的NMDAR脑炎非常重要，因为这些病人大多对免疫治疗敏感。感染诱发自身免疫反应的机理是多方面的，包括分子模仿、抗原表达的改变、选择性剪接、翻译后修饰、共价修饰、隐蔽神经抗原表位的暴露等。肿瘤，尤其是畸胎瘤中表达的神经抗原可以诱发免疫反应，产生NMDAR抗体，是抗NMDAR脑炎的重要发病机理。检查1、询问病史：性别、年龄、职业、居住地、旅居史、动物接触史、基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接种史、免疫状态现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状。2、体格检查：神经科体征：高级神经功能，脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性体征。一般内科体征：临床评分：改良Rankin评分、格拉斯哥昏迷评分3、血液检查：血常规、生化、红细胞沉降率、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体等4、x线与超声：胸片、胸部cT、盆腔cT和(或)超声、睾丸超声5、脑电图：脑电图(含蝶骨电极、视频脑电图)，必要时行同步视频多导睡眠图6、神经影像学：头MRI(平扫与增强)7、PET：头与全身PET(必要时)8、脑脊液检查：压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带；合理的感染病原体检测9、抗神经元抗体建议脑脊液与血清同时检测诊断(一)诊断条件：包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。1、临床表现：急性或者亚急性起病(<3个月)，具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。(1)边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。(2)脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。(3)基底节和(或)间脑／下丘脑受累的临床表现。(4)精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。2、辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。(1)脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(>5×106／L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。(2)神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2，或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。(3)与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。3、确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验(cellbasedassay，CBA)与基于组织底物的实验(tissuebasedassay，TBA)两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1：1与1：10。4．合理地排除其他病因。(二)诊断标准包括可能的AE与确诊的AE。可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条。确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1—4条。推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。（三）鉴别诊断1、感染性疾病：包括病毒性脑炎，例如单纯疱疹病毒性脑炎与流行性乙型脑炎等，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的中枢神经系统感染，Creutzfeldt．Jakob病等以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性。对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，需考虑单纯疱疹病毒性脑炎的可能，可试用阿昔洛韦抗病毒治疗。少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染是AE的诱因之一。2、代谢性与中毒性脑病：包括Wernicke脑病、肝性脑病和肺性脑病等代谢性脑病；青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病，放射性脑病等。3、桥本脑病：如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE；4、CNS肿瘤：尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤等、转移癌。5、遗传性疾病：包括线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。6、神经系统变性病：包括路易体痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等治疗。AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。一、免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者(图1)。对可能的AE，也可酌情试用一线免疫治疗药物。1．糖皮质激素：一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000mg／d，连续静脉滴注3d，然后改为500mg／d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40—80mg／d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg·d，2周(或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙)；之后每2周减5mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。2．IVIg：根据患者体重按总量2g／kg，分3～5d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2—4周重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。3．血浆交换：可与激素联合使用。在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换。血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成。对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。4．利妥昔单抗：按375mg／m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3—4次，至清除外周血CD20。细胞为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1—2周使用利妥昔单抗。国外抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗的比例在50％以上。该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良反应。5．静脉注射环磷酰胺：按750mg／m2体表面积，溶于100ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1h，每4周1次。病情缓解后停用。6．吗替麦考酚酯：口服剂量1000～2000mg／d，至少1年。主要用于复发的患者，也可用于一线免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎患者。6．硫唑嘌呤：口服剂量100mg／d，至少1年。主要用于预防复发。二、肿瘤的治疗抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6～12个月进行一次盆腔超声检查。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期问一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。三、癫痫症状的控制AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮革类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌肉注射；二线药物包括静脉用丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。丙泊酚可用于终止抗NMDAR脑炎患者难治性癫痫持续状态。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况包括：奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGll抗体相关脑炎患者的特异性不良反应发生率较高，如果使用卡马西半、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。四、精神症状的控制可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。对重症患者可以重复使用IVIg。利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者。对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。预后AE总体预后良好。80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好(改良Rankin评分0—2分)，患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1～2个月，病死率2．9％～9．5％，少数患者的完全康复需要2年以上。抗LGll抗体相关脑炎患者的病死率为6％。抗GABA[b]R抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。复发：AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重(改良的Rankin评分增加1分及以上)则视为复发心[24-25,48]。抗NMDAR脑炎患者复发率为12．0％～31．4％，可以单次复发或者多次复发，复发的间隔平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻；肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高预防积极锻炼锻炼身体提高自身免疫力，避免各种感染，定期体检，定期筛查有无肿瘤等。

曾海

小儿出汗多是什么原因？

小儿代谢旺盛，活泼好动，出汗常较成人多。新生儿（尤其是未成熟儿）汗腺发育尚未完善，故生后数周或数月内出汗较少。身体某些部位如手掌、足底、腋下、会阴等处局部多汗常为生理性。高温、衣被过多、进食、活动等情况下的多汗，也常为生理性；而安静、睡眠等情况下的多汗为病理性。在正常生理情况下，出汗多少个体差异较大，常与遗传素质有关。多汗是小儿的常见临床症状，必须细心鉴别生理性或病理性，若为病理性则应仔细查明原因。另一方面，为皮肤少汗,见于鱼鳞病及托吡酯反应等。一、病因和发病机制出汗是一种神经反射活动，体表感受器接受外界刺激，由传入神经传至大脑皮层和下丘脑发汗中枢，再由这里发出冲动，经交感神经传到汗腺，分泌汗液。通过出汗可调节体温并影响水、盐代谢。出汗多少不仅与刺激的性质和强度有关，而且与下丘脑发汗中枢、脊髓、交感神经兴奋性、汗腺发育等有关，如恐惧、佝偻病、低血糖和兴奋交感神经的药物等，均可使交感神经兴奋，引起多汗，汗腺发育不成熟的新生儿出汗极少，若衣被过多或环境温度过高，可致新生儿高热。（一）生理性如炎热、衣被过多、活动、刺激性食物、紧张、恐惧等。（二）病理性很多疾病可致多汗，常见的有以下六类：1．营养缺乏和代谢性疾病：如活动性佝偻病、营养不良Ⅱ～Ⅲ度、维生素C缺乏症、低血糖、糖尿病、尿毒症等。2．感染性疾病：如脓毒症、感染性休克、脊髓灰质炎前驱期、肺炎、结核病、感染性多发性神经根炎、布氏杆菌病、伤寒、疟疾、黑热病、血吸虫病等。3．风湿性疾病和免疫性疾病：如风湿热活动期、类风湿病、系统性红斑狼疮等。4．神经精神和内分泌疾病：如疼痛、脑损伤、脊髓损伤、家族性自主神经功能紊乱、甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能亢进等。5．药物和中毒：如毛果芸香碱类、解热镇痛药、抗组胺类、麻黄碱、铅、砷、无机磷以及有机磷中毒等均可引起多汗。6．其他：如血管舒缩障碍所致晕厥、心力衰竭、嗜铬细胞瘤、或神经细胞瘤、间脑综合征等。二、诊断多汗是小儿的常见症状，必须查明原因，区别属生理情况或疾病所致，以免延误诊断，及时给予正确治疗。（一）一般表现生理性多汗常有明确原因可查，去除其原因，多汗则消失，且小儿一般情况良好，无其他疾病表现。（二）多汗出现的时间如活动性佝偻病多为晚上入睡后多汗，深睡后汗逐渐减少；通宵多汗（盗汗）多见于结核病或其他慢性消耗性疾病；空腹时多汗应注意低血糖；进食时多汗多为生理性或体质性，平卧位或蹲下突然起立时多汗可有晕厥。（三）多汗的伴随症状多汗伴枕秃和颅骨软化、方额、肋骨串珠等骨骼改变者是为佝偻病；多汗伴低热、食欲减退、消瘦等表现者，应怀疑结核病或其他消耗性疾病；多汗伴骨关节游走性肿痛和心率增快等症状者，应注意风湿热。（四）年龄与多汗如婴幼儿多汗应注意活动性佝偻病；年长儿多汗应特别注意结核病、风湿病和寄生虫感染。（五）多汗的部位感染性疾病、风湿热、低血糖症、甲状腺功能亢进等所致多汗为全身性；单侧多汗应注意对侧脑肿瘤、脑出血、脑炎等颅内病变；下半身多汗或一个肢体多汗常为横断性脊髓灰质炎等；手、足掌面多汗可能为体质性；头部多汗多见于佝偻病或正常小儿。有的人全身出汗较一般人多，有的冬天进食时头面明显汗多，特别是鼻尖可见“汗珠”，有的手足汗明显多，紧张或书写时可见手掌滴下“汗珠”，但无任何其他症状，经检查能排除有关疾病者，则为体质性，可能有家族倾向。（六）询问病史和体检后分析病因仍不明确者应作引起小儿多汗的常见疾病有关化验检查，如结核菌素试验、查血钙、磷、碱性磷酸酶、血沉、黏蛋白及摄X线片等；经病史、体征和有关化验检查，病因仍不明者，应由临床医生继续随访观察。三、鉴别诊断（一）维生素D缺乏性佝偻病佝偻病过去主要是3岁以下维生素D缺乏性佝偻病，主要由于维生素D不足导致钙磷代谢障碍引起,初期症状可于3个月左右出现，如多汗、烦躁、睡不安宁、夜间惊啼、枕秃等。极期主要是骨骼改变，出现颅骨软化、方颅、肋骨串珠、肋膈沟、鸡胸、手脚镯、“O”形或“X”形腿、脊柱骨盆畸形、出牙迟或前囟闭合迟等。肌肉韧带松弛、腹膨隆、脐疝等。坐立、走发育均可延迟。血清钙、磷(Ca、P)均低，Ca×P＜40,碱性磷酸酶(AKP)增高。血维生素D＜20ng/ml;甲状旁腺代偿功能增高。X线见骨干骺端增宽，钙化预备带消失，呈毛刷样，杯口样，骨质普遍稀疏。随着人们对缺钙认识的提高，生后1个月起至2岁长期口服维生素AD制剂(D-400U/d=10µg/d)及钙剂(400～600mg/d)(乳500ml有维生素D-200U,Ca=500～600mg)，目前发病率有明显降低，患者多为轻型，中重型骨骼畸形大为减少。（二）神经系统疾病所致的多汗神经系统病变部位不同，多汗的部位也不同，查明多汗的部位有时有定位意义。大脑半球或一侧大脑皮质下有病变时，为病灶对侧偏身型多汗，如脑血管病变后遗症；脑桥或延髓等脑干有病变时，病灶对侧则出现瘫痪或感觉障碍和多汗，如脊髓灰质炎、脊髓肿瘤或外伤等；面部多汗可能为颈交感神经受刺激，同时伴有瞳孔扩大、眼球突出等体征；颊部局限性多汗提示颞神经受损，颏下多汗提示鼓索支神经受损。

陈黎明

专家告诉你：宝宝吐奶怎么回事？

　　宝宝吃完奶后，躺下没一会就吐出来了，虽然宝宝吐奶后好像也没什么痛苦的表情，但妈妈见了吐奶还是揪着心：宝宝吐奶怎么回事？要不要带去医院让医生看一看呢？　　宝宝吐奶生理因素　　跟我们成人所不同的是，新生宝宝的食管粘膜比较柔嫩，弹力纤维和肌层发育不良，管壁柔软，食管的两个生理性狭窄（收缩环）还未形成，食管下端括约肌发育不成熟，因此很多小宝宝在喂奶后会有一两口乳汁反流入口腔及口角边，或因体位改变而引起吐奶，这种情况一般不影响宝宝的生长发育，所以不需要特殊处理。随着宝宝慢慢长大，吐奶这种状况会慢慢改善，一般在生后6个月左右可消失。　　宝宝吐奶喂养因素　　新生宝宝的胃是呈水平位的，食管与胃相连处的贲门括约肌收缩能力还较差，胃底部发育较差，摄入乳汁后容易使胃扩张，而且胃的容量也很小，刚出生1天大的宝宝胃容量约为5-7ml，就大概是一个玻璃弹子球那么小，到了第三天时，胃容量增到22-30ml，如一个大号玻璃球那么大，约到7天，新生宝宝的胃容量也才44-59ml，如兵乓球大小。如果在喂奶过程中由于喂养方式不太科学，如喂得太饱，喂得太急、太快，宝宝在吸吮时吸入空气，宝宝在哭闹厉害时强行给他喂奶，或者是刚喂完就立刻把他平放等，都有可能会使宝宝溢奶或吐奶。所以在给小宝宝喂奶时应尽量避免在哭闹时喂，喂饱后要把孩子竖着抱起来，拍拍他的后背，让他打嗝排气之后再平放下来，同时注意右侧卧位，头高脚低，以利于胃排空，减少吐奶的发生。　　宝宝吐奶过敏因素　　有些婴儿由于进食母乳或配方奶后，除了可出现过敏性患儿常有的表现，如脸面部、四肢、躯干、臀部等部位的湿疹、荨麻疹，反复出现鼻痒、喷嚏、流涕等类似感冒的症状之外，还可出现相应的胃肠道症状，如呕吐、腹胀、腹泻、便秘等，这种过敏反应多在进食后数天或数月后开始出现，但这种因过敏而致的吐奶在临床上却常被误以为是胃炎、胃食道返流或消化道出血等其他疾病。小宝宝中最常见的过敏是牛奶蛋白过敏，对这种因过敏反应而引起的吐奶，如果发生在单纯靠配方奶喂养的宝宝身上，那么家长可以考虑改用部分水解配方奶粉；如果是发生在母乳喂养的宝宝身上，那么可能跟乳母未回避高蛋白饮食而“过奶”给宝宝有关，这个时候乳母在饮食上要注意少吃牛奶、鸡蛋、大豆、小麦、花生、鱼虾、坚果类等易使宝宝过敏的食物。　　宝宝吐奶疾病因素　　如果宝宝吐奶的现象不会随着月龄的增长而有所改善，那么吐奶也应该要考虑是疾病的因素，如肥厚性幽门狭窄的患儿多在出生后2-4周才开始出现吐奶，最初只是为溢奶，而后呕吐逐渐加重呈喷射状，而且吐奶几乎每次都发生在喂奶后半小时内，吐出来的东西为带凝块的奶汁，不含胆汁，少数也可含咖啡样物或带血；先天性肠道闭锁的患儿，在出生后24小时内就开始出现频繁的呕吐了，呕吐出来的东西含有粪渣和胆汁，而且在腹部可以见到胃和肠型；患有肛门直肠闭锁的患儿，通常在出生后24-36小时无排便，但腹部很胀，还有呕吐，呕吐物带有含粪渣和胆汁样物。另外，当婴儿患有颅内疾病如脑膜炎、脑炎、脑损伤、颅内出血时，亦可出现吐奶症状，除了吐奶外，这类患儿通常还可伴有咳嗽、腹泻、惊悸、发热、抽搐等症状。　　总之，吐奶的原因众多而复杂，一般来说如果宝宝吐奶时伴有表情痛苦，伴有粪渣，每次都量很多，呈喷射状，严重腹胀，长期吐奶伴有精神不佳，进行性消瘦，那么疾病引起吐奶的可能性就很大，需要及时就诊。

韩大伟

单纯疱疹和带状疱疹的辨别和用药

随着气温普遍上升，许多病毒活动也更加猖獗了，如近期由疱疹病毒引起的水痘、烂嘴角、溃疡的患者明显增多了。据济南市疾控中心监测数据显示，从每年3月开始，疱疹疾病发病人数逐渐上升，4～6月发病人数达到季节性高峰。作为基层医护人员，我们应加强对于本病的防控意识，特别要做好儿童、老年人和免疫力低下者的预防治疗工作。一疱疹分类通常将疱疹分为带状疱疹、单纯性疱疹和生殖器疱疹。因生殖器疱疹大多发生在男女病人生殖器附近，较前两类疱疹较容易区分，下面重点讲解带状疱疹、单纯性疱疹。二单纯疱疹和带状疱疹的辨别类别基本情况症状表现易发部位单纯疱疹单纯疱疹属于单纯疱疹病毒感染,人类单纯疱疹病毒分为两型，即单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-Ⅰ）和单纯疱疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）。Ⅰ型主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜（口腔粘膜）和器官（脑）的感染。Ⅱ型主要引起生殖器部位皮肤粘膜感染。①单纯疱疹的病程一般为１周，即使不治疗，只要没有继发细菌感染，１周以后也会痊愈，如“烂嘴角”。②大多无临床症状,仅有少数可出现临床症状,重时可引起邻近淋巴结肿大；③此病极易复发。由于单纯疱疹病毒在人体内不产生永久免疫力,每当机体抵抗力下降时,如发热、胃肠功能紊乱、月经、妊娠、病灶感染和情绪改变时,体内潜伏的病毒被激活会再次发病。①嘴唇周围：如牙龈上、口腔外侧、嘴舌外侧、鼻子、颊或手指上；②生殖器周围：如阴茎、阴道、臀部、肛门附近。带状疱疹是一种病毒性感染，又称腰缠火丹、串疮、蜘蛛疮等，是水痘-带状疱疹病毒（VZV）所引起的。①发疹前往往有头痛、怕光、倦怠、食不振等不适症状，经1-3天后，患处皮肤潮红，进而出现多数成群簇集的粟至绿豆大的丘疱疹，迅速变为水疱，疱壁紧张发亮，内容透明澄清，互不融合。②带状疱疹发作后，局部先有过敏的症状以及灼热感和神经痛，约3日～4日后出现簇集成群的粟粒大丘疱疹，迅速形成水疱，疱壁紧张发亮，周围红晕，沿神经分布，排列成带状。发疹3日～4日后疱液由透明变为混浊，随后干燥结痂，脱后不留瘢痕。病变处对任何刺激均十分敏感，如轻微触摸则可引起剧烈疼痛，局部淋巴结也有肿痛。③由于病毒有亲神经性的特点,常常单侧发疹、不超过体表正中线、多呈不规则条带状排列。感染后可长期潜伏与脊髓神经节的神经元内,当抵抗力低下或者劳累,感冒,上火时病毒可再次生长繁殖,病毒从一个或数个神经节沿相应的神经纤维到达皮肤,使受侵犯的神经和皮肤产生红斑,成群簇集分布的水疱,并沿一侧周围神经呈带状分布,并伴有明显的神经痛。可发生于身体的任何一个部位，但好发于侧胸、股、腰腹、颜面及四肢等部位。三单纯疱疹和带状疱疹的药物治疗单纯疱疹和带状疱疹它们是两种疾病，一个是单纯疱疹病毒感染，一个是水痘带状疱疹病毒感染。目前，国内对这些疱疹病毒疾病主要仍是采用药物实施针对性的治疗，国产预防疱疹病毒的疫苗仍在申报中，后期有望投放市场。抗疱疹病毒药物是21世纪初发展较快的一类药物，据2017年版《国家医保药品目录》中收载的广谱抗病毒核苷和核苷酸类药物有阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦和利巴韦林，以及其他抗病毒药物膦甲酸钠。其中，治疗该疱疹病毒疾病临床上以鸟嘌呤腺苷类似物阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦3种药物应用最为广泛，因为它们对疱疹病毒有特殊的亲和力、较其它药物毒性低。上表中阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦虽是治疗疱疹疾病的重要抗病毒药物，但不可随便替代。更昔洛韦主要针对巨细胞病毒感染，且常发生免疫抑制、白细胞减少等不良反应，不适合用于已有免疫功能低下的带状疱疹患者。在上述用药选择上，若无无合并症时和明确指症是，应首先选择抗病毒药物阿昔洛韦且应尽早使用，一般应在皮疹出现的72小时内使用，口服2mg/(kg•次)，4次/天；重症患者需静脉给药，10～20mg/(kg•次)，3次/日。这是因为阿昔洛韦是抗单纯疱疹病毒，如角膜炎、皮肤粘膜感染、生殖器疱疹、疱疹病毒脑炎、带状疱疹、免疫缺陷者水痘治疗的首选药物，该药不仅具有疗效显著、剂型多样的特点，还可有效抑制病毒感染、复活，抑制新获得的病毒性疾病。四用药注意事项1、上述药物虽可使用剂型丰富，但在临床用药上还应坚持“能口服不注射能注射不点滴”安全用药原则，除非临床需要；2、当患处水疱不多时可涂炉甘石洗剂；当无明显液体渗出时可外用3%阿昔洛韦乳膏、1%喷昔洛韦乳膏等；3、若使用抗病毒药物后病情改善较慢或毫无好转迹象，有可能是病毒已产生耐药性，应及时更换药品；4、若疱疹患处已形成小水疱样状，皮肤糜烂可见，刺痛、灼热感明显，应避免用过热或浓度高的消毒剂清洗患处，以减少疼痛刺激；5、对于新出生婴儿，若感染患上水痘应及时就医注射阿昔洛韦，并住院观察3～7天；6、阿昔洛韦能通过胎盘屏障，若妊娠期患带状疱疹用药前应进行风险评判权衡利弊，为确保用药安全所有伴严重水痘的妊娠期宝妈都应注射阿昔洛韦；7、疱疹病毒具有极强的传染性，病毒很容易接触感染或呼吸道传播，患者在做好个人清洁卫生时应避免传染他人，要做好防护措施。

王维海

流行性感冒诊疗方案（2018年版）

流行性感冒诊疗方案（2018年版）流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，在世界范围内引起暴发和流行。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分因出现肺炎等并发症可发展至重症流感，少数重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多脏器衰竭而死亡。重症流感主要发生在老年人、年幼儿童、孕产妇或有慢性基础疾病者等高危人群，亦可发生在一般人群。2017年入冬以来，我国南北方省份流感活动水平上升较快，当前处于冬季流感流行高峰水平。全国流感监测结果显示，流感样病例就诊百分比高于过去三年同期水平，流感病毒检测阳性率已达往年高峰水平，流感确诊住院和死亡病例数也有所上升，暴发疫情报告数远高于去年同期，流感活动水平仍呈现上升态势，以上结果均提示本次冬季流感活动强度要强于往年。为进一步规范和加强流感的临床管理，减少重症流感发生、降低病死率，在《甲型H1N1流感诊疗方案（2009年第三版）》和《流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）》的基础上，结合近期国内外研究成果及我国既往流感诊疗经验，制定本诊疗方案。一、病原学流感病毒属于正粘病毒科，为RNA病毒。根据核蛋白和基质蛋白分为甲、乙、丙、丁四型。甲型流感病毒除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。乙型流感病毒在人体内循环并引起季节性流行，最近数据显示海豹也可被感染。丙型流感病毒可感染人类和猪，但感染后症状轻微。丁型流感病毒主要影响牛，是否导致人发病并不清楚。由于流感病毒的基因组是分节段的，故易产生同型不同株间基因重配，同时流感病毒RNA在复制过程中不具有校正功能，其发生突变的频率要高于其它病毒。根据其表面血凝素和神经氨酸酶蛋白结构及其基因特性的不同将甲型流感病毒分成许多亚型。到目前为止，甲型流感病毒已发现18个亚型血凝素（H1-18），11个亚型神经氨酸酶（N1-11）。目前感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。流感病毒对乙醇、碘伏、碘酊等常用消毒剂敏感；对紫外线和热敏感，56℃条件下30分钟可灭活。二、流行病学（一）传染源流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。从潜伏期末到急性期都有传染性。受感染动物也可成为传染源，人感染来源动物的流感病例在近距离密切接触可发生有限传播。病毒在人呼吸道分泌物中一般持续排毒3-6天，婴幼儿、免疫功能受损患者排毒时间可超过1周，人感染H5N1/H7N9禽流感病例排毒可达1～3周。（二）传播途径流感主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。接触被病毒污染的物品也可引起感染。人感染禽流感主要是通过直接接触受感染的动物或受污染的环境而获得。（三）易感人群人群普遍易感。接种流感疫苗可有效预防相应亚型的流感病毒感染。（四）重症病例的高危人群下列人群感染流感病毒，较易发展为重症病例，应给予高度重视，尽早（发病48小时内）给予抗病毒药物治疗，进行流感病毒核酸检测及其他必要检查。1.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）；2.年龄≥65岁的老年人；3.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下)；4.肥胖者[体重指数（bodymassindex，BMI）大于30，BMI=体重(kg)/身高(m)2]；5.妊娠期妇女。三、发病机制及病理（一）发病机制甲、乙型流感病毒通过HA结合呼吸道上皮细胞含有唾液酸受体的细胞表面启动感染。流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。复制出大量新的子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道粘膜扩散并感染其他细胞。流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭。（二）病理改变病理变化主要表现为呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落、上皮细胞化生、固有层粘膜细胞充血、水肿伴单核细胞浸润等病理变化。重症肺炎可发生弥漫性肺泡损害。合并脑病时出现脑组织弥漫性充血、水肿、坏死。合并心脏损害时出现心肌细胞肿胀、间质出血，淋巴细胞浸润、坏死等炎症反应。四、临床表现和实验室检查潜伏期一般为1-7天，多为2-4天。（一）临床表现主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39-40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜充血。部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点，常见于感染乙型流感的儿童。无并发症者病程呈自限性，多于发病3-4天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1-2周。（二）并发症肺炎是流感最常见的并发症，其他并发症有神经系统损伤、心脏损害、肌炎、横纹肌溶解综合征和脓毒性休克等。1.肺炎流感并发的肺炎可分为原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎。流感起病后2-4天病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿性罗音及肺实变体征。外周血白细胞总数和中性粒细胞显著增多，以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等为主。2.神经系统损伤包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barresyndrome）等。3.心脏损伤心脏损伤不常见，主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶升高、心电图异常，重症病例可出现心力衰竭。此外，感染流感病毒后，心肌梗死、缺血性心脏病相关住院和死亡的风险明显增加。4.肌炎和横纹肌溶解主要症状有肌痛、肌无力、肾功能衰竭，血清肌酸激酶、肌红蛋白升高、急性肾损伤等。5.脓毒性休克表现为高热、休克及多脏器功能障碍等。（三）实验室检查1.外周血常规：白细胞总数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数明显降低。2.血生化：部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。3.病原学相关检查：（1）病毒核酸检测：以RT-PCR（最好采用real-timeRT-PCR）法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。病毒核酸检测的特异性和敏感性最好，且能区分病毒类型和亚型。（2）病毒抗原检测（快速诊断试剂检测）：快速抗原检测方法可采用胶体金和免疫荧光法。由于快速抗原检测的敏感性低于核酸检测，因此对快速抗原检测结果的解释应结合患者流行病史和临床症状综合考虑。（3）血清学检测：检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平。动态检测的IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或以上升高有回顾性诊断意义。（4）病毒分离培养：从呼吸道标本中分离出流感病毒。在流感流行季节，流感样病例快速抗原诊断和免疫荧光法检测阴性的患者建议也作病毒分离。（四）影像学表现并发肺炎者影像学检查可见肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液。儿童病例肺内片状影出现较早,多发及散在分布多见，易出现过度充气，影像学表现变化快，病情进展时病灶扩大融合，可出现气胸、纵隔气肿等征象。五、诊断诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查。（一）临床诊断病例出现上述流感临床表现，有流行病学证据或流感快速抗原检测阳性，且排除其他引起流感样症状的疾病。（二）确定诊断病例有上述流感临床表现，具有以下一种或以上病原学检测结果阳性：1.流感病毒核酸检测阳性（可采用real-timeRT-PCR和RT-PCR方法）。2.流感病毒分离培养阳性。3.急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。六、重症与危重病例（一）出现以下情况之一者为重症病例1.持续高热＞3天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；2.呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；3.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；4.严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；5.合并肺炎；6.原有基础疾病明显加重。（二）出现以下情况之一者为危重病例1.呼吸衰竭；2.急性坏死性脑病；3.脓毒性休克；4.多脏器功能不全；5.出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。七、鉴别诊断（一）普通感冒流感的全身症状比普通感冒重；追踪流行病学史有助于鉴别；普通感冒的流感病原学检测阴性，或可找到相应的感染病原证据。（二）其他类型上呼吸道感染包括急性咽炎、扁桃体炎、鼻炎和鼻窦炎。感染与症状主要限于相应部位。局部分泌物流感病原学检查阴性。（三）其他下呼吸道感染流感有咳嗽症状或合并气管-支气管炎时需与急性气管-支气管炎相鉴别；合并肺炎时需要与其他肺炎，包括细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺结核等相鉴别。根据临床特征可作出初步判断，病原学检查可资确诊。

张克

结核性脑膜炎

结核性脑膜炎属神经系统结核病，为病情最严重的肺外结核，是结核病致死、致残的主要原因之一。儿童与成人皆可患病，但以儿童较多，相对于成人具有不同特点。因此将二者分开叙述。儿童结核性脑膜炎一、发病机制结核性脑膜炎是儿童结核病中最严重的病型，为原发结核病的一种早期合并症，常在初染后一年内发生，多数是血行播散的直接结果，成为全身粟粒结核的一部分。小儿结脑的发病特点：（1）结核菌经血行播散到脉络丛形成结核病灶，以后病灶破入脑室累及脑室管膜系统，引起室管膜炎，而成为感染结核性脑膜炎之起源；（2）多有接触史，小儿结脑的传染源多来自患活动性结核患者，尤其是家庭内的感染对发病有重要意义；（3）与卡介苗接种史有关，结脑病儿绝大多数未接种卡介苗，或接种后免疫力已消失而未复种；（4）与年龄特点有关，婴幼儿反应性高，防御炎症病变的能力不成熟，感染后发生结脑的机会较多；（5）与发病季节相关，小儿结脑较多发生在春季，可能与春季机体变态反应增强和小儿急性传染病在春季有关；（6）与个体遗传因素有关，感染后发病与否和易感性有关，疾病的易感性又和个体遗传因素有关。二、病理解剖脑膜病变：最早表现为脑膜血管充血，水肿，以后出现脑膜混浊、粗糙，失去光泽。大量灰黄色或灰白色粘稠的渗出物从颅底蔓延到延髓、桥脑、脚间池、大脑外侧裂及视交叉等处蛛网膜。脓稠渗出物挤压包埋颅神经，引起颅神经障碍。由于解剖学特点颅底蛛网膜粘连增厚较他处更为严重。脑膜感染后沿血管鞘侵入脑实质发生充血及不同程度的水肿，表现为脑沟变浅、脑回变宽，严重者甚至沟回消失而连成片。在脑实质内因闭塞性动脉内膜炎引起血循环障碍而发生脑软化。脑实质病变增殖机化可见钙盐沉着形成的钙化灶。室管膜及脉络丛的结核病变有充血、水肿、混浊，室管膜增厚、软化，有结核结节和干酪性坏死。室管膜炎者大部分伴有脑室扩张性脑积水；极度扩张、扩大，挤压脑实质，使脑实质萎缩变薄。脊髓膜的结核病变常伴发于脑底结核性脑膜炎，早期也是炎症渗出、浸润性改变为主。脊髓各段肿胀变粗，软脊膜充血、水肿、粘连增厚，见大量结核结节和干酪坏死，脊髓实质内及神经根有单核细胞及淋巴细胞浸润，髓鞘脱失，神经细胞出现退行性变和坏死。三、临床表现儿童结核性脑膜炎发病比较缓慢，但在婴儿可以骤然起病，以惊厥为第一症状出现，给诊断带来困难。小儿结脑症状分两方面：结核中毒症状和神经系统受损症状。1.一般结核中毒症状：发热有不规则低热或弛张高热、消耗热，食欲下降、体重不增、消瘦，全身健康状况降低，疲乏无力，夜间盗汗、睡眠不安以及性情、精神状态改变等功能障碍症状。2.神经系统症状（1）脑膜刺激症状：早于脑膜炎症渗出物或因颅内压增高刺激软脑膜神经末梢及三叉神经终末感受器，患儿出现头痛。直接或反射性刺激迷走神经及其核或延髓网状结构的呕吐中枢，患儿可恶心、呕吐。颈和腰骶神经根受刺激，出现颈伸肌收缩，颈强直，布氏征阳性，克氏征阳性。（2）颅神经障碍症状：颅神经受颅底炎性渗出物的刺激，挤压、包埋引起颅神经障碍；或结核瘤侵入颅神经核及其通路以及颅内高压的影响均可导致颅神经障碍。常见颅神经病变为：面神经面瘫。动眼神经出现瞳孔不等大，忽大忽小，眼睑下垂，外斜视，对光反应及调节反应迟钝或消失，复视等。视神经损伤出现视力减退，视野缺损及失明等。眼底可见视乳头萎缩、水肿。其他颅神经损害也可出现。（3）颅内压增高症状：小儿结脑极易发生颅内压增高症状，主要因素为交通性脑积水或梗阻性脑积水，血管源性脑水肿或细胞性脑水肿，伴低钠血症时可出现渗透性脑水肿。结脑合并结核瘤时，出现颅内占位性表现，引起颅内压增高。颅内压增高时出现头痛、呕吐、意识障碍及视乳头水肿等颅内高压表现，严重者可出现小脑幕切迹疝及枕骨大孔疝等表现。小儿颅内压增高时由于颅缝未闭，出现前囱隆起、紧张，骨疑裂开，头围增大，头面部浅表静脉怒张，头颅破壶音阳性等体征。（4）脑实质受损症状：具体症状表现与脑受累部位有关，可出现偏瘫、失语、不自主运动、尿崩、癫痫发作及精神异常等表现。（5）脊髓受损表现：结脑病变进展，病变蔓延至脊髓脊膜及脊神经根时，临床可出现神经根性疼痛、截瘫、感觉消失、尿潴留或失禁、大便秘结或失禁等。3.临床分型根据临床表现及病理变化，临床可分为：浆液型、脑底脑炎膜炎型、脑膜脑炎型及结核性脑脊髓软脑膜炎型。4.临床分期（1）早期（前驱期）：一般见于起病的1～2周。结核中毒症状：发热，食欲减退，消瘦，易乏，精神萎靡不振或烦躁，好哭，睡眠不安，知觉过敏，便秘，无原因呕吐。（2）中期（脑膜刺激期）：约1～2周，头痛、烦躁，啼哭，尖叫。呕吐可见于各年龄组，但对于颅缝裂开前囱未闭的婴幼儿，可以不出现呕吐或呕吐轻微。多有便秘，知觉过敏。此期可出现典型的脑膜刺激征，可合并颅神经障碍、脑实质受损、脊髓受损及植物神经功能紊乱等一系列临床表现。（3）晚期（昏迷期）：约1～3周，病情进展，抽搐，意识障碍进入昏迷。临床可出现频繁抽搐，弛张高热，呼吸不整，去脑强直。可出现脑疝危象，多因呼吸和血管运动中枢麻痹而死亡。（4）慢性期：结脑病儿经过不规则治疗，或经过正规治疗，但病儿感染的病原菌有部分原发耐药，治疗效果不佳，使病程迁延达3个月以上。临床意识往往清楚，可以有颅神经障碍及脑膜刺激征及脑实质受损的临床表现。脑脊液可以基本正常。亦有部分病人临床可以高热，脑膜刺激征及颅神经障碍征明显。腰穿乳房脊液压力增高或因椎管梗阴而较低。脑脊液变化明显，蛋白增高。多因进行性颅压增高，脑积水，脑疝而死亡，或遗留后遗症。四、实验室检查1.血常规改变：结脑病人常伴有不同程度的贫血，可出现白细胞减少及类白血病反应，可出现全血细胞减少，还可能是由于骨髓结核影响了造血功能或结核感染中毒抑制了骨髓造血功能。2.血沉：血沉常增高。3.脑脊液的改变：结脑脑脊液变化出现比较早，是诊断和鉴别诊断的重要依据之一。腰穿压力增高，多在200至300水柱，可高达500水柱或以上，若因椎管梗阻可致脑压低。早期外观无色透明，中、晚期毛玻璃样，微混。当渗血、出血、蛋白升高时可呈橙黄色或浅黄色，少数可呈血性。涂片找抗酸杆菌或培养可有结核杆菌。PH呈酸性，可能与结核杆菌将葡萄糖分解成乳酸有关。细胞数增高：多为中度增高（100～500×106／L，超过1000×106／L者占5%）；常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、激活单核细胞和浆细胞的并存，称混合型细胞反应，混合型细胞反应中以淋巴样细胞为主，且最常见，乃结核性脑膜炎的脑脊液细胞学特征之一。病情好转后嗜中性粒细胞消失，主要为淋巴细胞及单核细胞。慢性期可呈持续混合细胞反应。少数结脑患儿脑脊液混浊，细胞数明显增加，极似化脓性脑膜炎。脑脊液蛋白含量改变：结脑时脑脊液中的蛋白增高，多在0.5～3g/L，高可达90g/L。糖的含量：结脑早期糖含量可以正常，随着病情进展含量降低，低于2.5mmoL/l，与化脑相比，结脑患儿脑脊液糖含量出现晚，程度轻，治疗后糖持续降低常提示预后不良。脑脊液氯化物含量常低于110mmoL/L，若低于100mmoL/L，是结脑的特征。糖和氯化物同时降低是结脑的典型改变。脑脊液抗酸酐菌检查及结核菌培养查到结核分枝杆菌仍然是结脑实验诊断的“金标准”。脑脊液的腺苷脱氨酶（ADA）检测对结脑的诊断有着重要意义。应早期进行此项检查。脑脊液的PCR检测具有实用性强、特异性强的优点。国内报告阳性检出率为51％～86.9％，特异性为98％～100％在结脑早期具有重要的诊断价值。色氨酸试验可呈阳性，此试验是诊断结脑的最早的方法之一，简便易行，而且阳性率较高，但是缺乏特异性，可作为诊断结脑的辅助方法。五、诊断鉴别诊断根据病史、结核菌素试验、影像学检查、眼底检查、脑脊液化验等综合诊断。结脑典型病例的诊断并不困难，早期可不典型，易发生误诊。一般来说结脑早期未出现明显中枢神经系统症状，易误诊为非神经系统疾患，如感冒、肺炎、伤寒等。在中晚期已出现明显脑部症状，甚至已做CSF检查后则可误诊为许多其他中枢神经系统疾病。六、治疗1.绝对卧床目的：①防止急性期脑池渗出物沉积颅底，阻碍大脑导水管，致脑脊液循环不畅，造成或加重脑积水。②颅底有视神经交叉在此经过，防止病变沉积或侵犯视神经引起失明。③防止高颅压，造成脑疝。卧床时间一般应视病情轻重控制在1～5个月左右，应在症状、神经系统体征及脑脊液逐渐好转后逐渐抬高枕头、坐起、床边、室内、然后室外自主活动。2.抗结核药物治疗早期诊断、早期治疗非常重要。结脑化疗药物剂量一般比肺结核剂量偏大，疗程更长，一般不采用间歇给药。结脑化疗应考虑血－脑脊液屏障及药物的通透性。因为脑膜发炎时血管通透性增加，此时有助于药物进入脑脊液。一般认为在脑膜无损伤炎症的情况下，INH、PZA、CS、1314Th、1321Th可在脑脊液中达到有效药物浓度，其中INH在投药l小时后即可在脑脊液达峰值。在脑膜发炎时，利福平可透过发炎的脑膜，并于投药3～4小时后达到治疗浓度，而且可以保持浓度水平达12小时，甚至更长，但该药在脑膜炎症消散后是否仍能达到有效治疗浓度尚有异议。以药物通透性及总体有效性及国内供应情况选择结脑系统治疗的药物顺序为：INH、RFP、PZA、SM、AMK、EMB、CPM、PAS、CS。儿童结脑—般首选INH+RFP+PZA，巩固期停用PZA且用EMB替代SM。化疗方案为4HRZS／4HRZE／4HRE，也可根据患者具体情况适当调整，总疗程不少于1年。（1）异烟肼：抗菌能力强，能够杀死细胞内外的结核杆菌，易于通过血脑屏障，且副作用少，为第一首选药物，剂量10～15mg/kg.d，疗程不少于1年。（2）利福平：儿童每日剂量10～15mg/kg.d，晨起空复顿服，疗程6～9月。（3）吡嗪酰胺：儿童剂量25～30mg/kg.d，疗程3～6月。（4）乙胺丁醇：15～20mg/kg.d，注意观察视神经损害，需定期检查视力和视野。抗结核药物多对肝功有损害，需定期复查肝功能。3.糖皮质激素的应用肾上腺皮质激素具有抗炎性，能改善毛细血管通透性，减少参出，降低颅内压，减轻脑水肿，减轻炎症过程，抑制结缔组织增生。主张治疗结脑时（尤其在急性期）在抗结核药物同时加用激素治疗。目前临床常用强的松1～1.5mg/kg.d，个别病人可用至2mg/kg.d，足量激素用4～6周后开始减量，总疗程8～12周。个别病人在减量过程中临床症状和脑脊液改变出现反跳，可暂缓减量或将激素加回最低有效剂量，待症状改善，CSF好转后再继续减量，直至最后停用，治疗困难病例总疗程往往超过3个月。急性期可加用氢化可的松5mg/kg.d或地塞米松静脉滴注1～2周。近年来对重症结脑急性期加用甲基强的松龙5mg/kg.d取得良好效果。由于糖皮质激素类药物主要在肝脏内代谢而利福平是肝微粒体酶诱导剂，可加速糖皮质激素的代谢，使糖皮质激素的半衰期缩短，加速其代谢清除，因而应用利福平治疗的结脑患儿，根据病情糖皮质激素的剂量可酌情增加。4.颅内高压的处理除抗结核药物病因治疗和肾上腺皮质激素的应用外，颅内压增高的处理包括以下综合治疗亦对控制病情起了很大作用。(1)脱水剂的应用：主要为高渗性脱水剂，有20%甘露醇、30%尿素、速尿、50%甘油或甘油果糖及50%葡萄糖。但目前以20%甘露醇为最有效、应用最广的脱水剂。(2)减少脑脊液分泌：主要药物为醋氮酰胺（或称乙酰唑胺），为碳酸酐酶抑制剂，可减少脑脊液的分泌。用量为20～40mg/kg.d，疗程1～2月，个别病人可更长。(3)腰穿放脑脊液降颅压：对持续高颅压应用常规降压药不能缓解者，适当放液可以降低颅内压，引流出含高浓度蛋白质的脑脊液，可缓解头痛、呕吐等症状达36h左右。放出病变的脑脊液而置换温生理盐水，起清洗作用，可继续有效降低脑脊液内的蛋白浓度；同时灌洗的过程可促进脑脊液循环，减轻颅底蛛网膜的粘连。可每周2～3次腰穿缓慢放出适量脑脊液以缓解椎管内压力，必要时可注入等量生理盐水置换。(4)侧脑室穿刺脑脊液引流术：侧脑室穿刺持续脑脊液外引流用于有脑积水的患者。注意无菌操作及术后护理。待病情稳定、脑压下降、炎症得到控制后则拔除引流管，如脑积水仍不缓解可行脑室－腹腔外引流术。5.鞘内注射或侧脑室穿刺脑室内注射用药的问题目前意见仍不一致。鞘内注射所用药物：一般椎管内注入INH0.1g加地塞米松2mg混合鞘内缓慢注入，每周2～3次。病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完。如CSF蛋白很高，并有新近发生椎管梗阻者，可鞘内同时给予654－Ⅱ每次2.5mg，疗程3个月。注意无菌操作。6.液体疗法结脑是一慢性过程，由于长期入量不足，反复呕吐，脑性低钠，降颅压治疗对水盐代谢的影响，往往伴水盐代谢紊乱，对呕吐控制、进食无障碍的患儿，尽量口服补充水盐；对有脱水、呕吐而不能口服的病儿，可考虑静脉给液。按一般补液原则从累积损失、继续丢失及生理消失三方面来考虑液体的性质和量。由于结脑病儿大多数营养不良，而且颅压增高，往往因呕吐合并低氯、低钾、低钠，加之脑性低钠等因素，故在给液体过程中须注意：①液体张力偏高；②液体量偏少；③速度宜慢；④注意氯、钾、钠离子的补入。7.其他治疗包括应用脑细胞活化剂、多种维生素、脑血管扩张剂等。高压氧治疗可能对改善症状有帮助。七、预后结脑的治疗效果主要取决于抗结核药物治疗的早晚。此外，病儿的发病年龄、治疗时的病期、病型、及是否合并脑积水、初治还是复治、感染的结核菌是敏感菌株或是耐药菌株，以及开始治疗的方法是否正确等，都能影响治疗效果，这些因素和预后密切相关。有脑实质损害者可遗留不同程度的后遗症。第二节成人结核性脑膜炎一、成人结脑发病情况成人结脑多年来一直以中青年发病为主，但也可见于老年。成人发病亦同于儿童无明确的季节性。成人能很客观地表述结脑早期症状和特点，但尽管如此，仍有许多结脑由于早期症状不典型而被延误诊治，造成病人终身残疾，甚至死亡。另外，由于它所侵犯的解剖位置的重要性，因此此病仍一直被视为重症结核病。北京结核病研究所近15年的临床住院资料显示：成人结脑的每年住院人数无下降趋势，虽然随着近10年来对结核病诊治更深入的研究，结脑病死率得到下降，但住院结脑病人总数仍是居高不下，持续一个缓慢增长的趋势。随着近年来耐药性结核患病率的增多及HIV的流行，如合并结脑，常常是难以治疗，死亡率明显增高。二、病因1.结脑的感染途径(1)结脑是由结核杆菌侵入中枢神经系统引起的炎症，一般继发于身体其他部位的结核病之后，绝大部分原发病灶分布在肺和肺门淋巴结，也可以是泌尿生殖器的结核或淋巴结核等。这些病灶的结核菌一但侵入或破溃入该部位的微血管进入血流引起全身菌血症时，则有机会引起结脑。(2)急性栗粒型肺结核时，大量结核杆菌可循血行直接感染脑膜，此时的结脑即为全身血行播散性结核的局部表现。(3)少数病例结核菌可由颅脑或脊椎结核病灶直接蔓延或破入蛛网膜下腔引起结脑。2.成人结脑的发病因素结核菌侵入中枢神经系统后并不是每一位患者都会发生结脑，可能有多数患者不发病，仅其中一小部分人发病，即使发病，病情的轻重和病变的性质也可有很大差异。这些都与机体的反应性，细菌数量，毒力强弱以及抵抗力密切相关。当机体抵抗力强、入侵细菌数量少、毒力弱时，可不发病，即使发病，结核病变也多为局限性，形成小结核灶或结核瘤等；但当机体抵抗力降低或入侵细菌量大、毒力强时，若同时伴有过劳、妊娠、系统性红斑狼疮、HIV感染或MDR等，则易诱发结脑。此时发病往往较重，可很快出现昏迷。近几年来国内外有关耐药菌感染脑膜的病例逐年增加报道，结脑患者应早期尤其化疗开始前积极送检.

郭新美

CNS变性疾病药物治疗投递系统的机遇和挑战

神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病在发病机制和病理方面已被系统阐述，变性疾病成为中枢神经疾病最感兴趣的领域，然而，此类疾病的治疗策略仍十分有限，其中关于治疗药物如何转运至神经系统成为最具挑战性的难点。ThomasMBarchet和MansoorMAmiji在ExpertOpinDrugDeliv对此加以系统的回顾和展望，实乃佳作也，求得此文，冒昧译出，期冀对临床和基础神经科学工作者有所启迪。这篇评论将阐述CNS治疗，尤其是蛋白质、核酸等生物大分子应用于CNS治疗所面临的问题。CNS治疗呈现出巨大的机遇，增强药物转运的治疗策略引起广泛重视，相信随着我们对神经变性疾病生物学认识的加深，将产生更多的治疗机遇。关于药物投递治疗的研究将在CNS治疗由实验室向临床实践转化中发挥重大作用。1.序言据统计，全球约有15亿人罹患中枢神经系统疾病，70岁人群中约有50%患阿尔茨海默病，21世纪，这种现状将更加严峻。当前，中枢系统疾患占据全球疾病负担的11%，2020年，人口老龄化在某种程度上将推动中枢系统疾患的疾病负担比值增至14%。神经变性是诸多中枢系统疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化病、亨廷顿病、帕金森病、头部创伤、癫痫和卒中的罪魁，当前在美国，单就这些具有破坏性和高成本的疾患年度费用已超过数百亿，随着人口特征的改变，年龄相关性疾病的发病率急剧增长，中枢神经系统疾病治疗手段缺乏的现状愈加紧急。在美国，每十万人口中分别有1600人、110人、5-7人患阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。当前治疗手段的不足之处在于治疗主要基于症状的缓解而非对疾病本身进行调节。基于肽、蛋白和核酸的新一代生物制剂具有疾病调节作用，在变性疾病治疗方面具有深远意义，这些新的治疗策略作用于致病分子，具有高效性、特异性。诸多基于蛋白大分子的疗法提供了一条独特的治疗途径即阻止疾病进展的同时保存受损神经元的功能。神经生长因子、胶质细胞源性神经生长因子、脑源性神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子等30余种促神经生长因子已被识别。此外，通过转运基因编码的神经营养因子、酶、抗氧化剂、抗炎及抗凋亡分子的基因疗法有可能对抗变性疾病的发展。小干扰RNA能沉默特定的基因，如阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白和帕金森病的α-突触核蛋白，成为变性疾病治疗的热点。2.神经变性疾病神经变性疾病的病理各不相同，但最终都导致神经功能的缺失，这篇评论重点论述发病率高的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，突出强调具有疾病调节作用的生物大分子治疗。2.1阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）是以β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和tau蛋白积聚形成纤维缠结为病理改变的神经变性疾病，AD是痴呆的最常见表现方式，高危因素是年龄，2050年60岁以上患病率为10%，美国AD患者将增加三倍。乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和NMDA受体拮抗剂美金刚胺是目前美国FDA批准的用于治疗AD的五种药物，抗精神病药物作为AD的补充治疗，疗效受到质疑。源于印度咖喱香料中的姜黄素，被认为具有抗炎特性、有可能减轻AD动物模型中淀粉样斑块负荷，目前正在研究中。ω-3脂肪酸如十二碳六烯酸、α-亚麻酸与AD动物模型中淀粉样蛋白水平下降相关。目前治疗AD的药物正在研发中，部分针对症状的控制，个别候选药物直接改变疾病的进展。新一代生物分子已研发出来作为AD的候补治疗。重组DNA药物依那西普作为促炎性细胞因子和肿瘤坏死因子（TNF）的强效抑制剂，用于炎性过度反应性疾病如类风湿关节炎、自身免疫性疾病的治疗，研究发现脊周注射依那西普通过干扰与AD相关的高水平肿瘤坏死因子而达到延缓疾病进展的目的。神经生长因子（NGF）基因疗法已被用于阻止AD患者胆碱能神经元退化的临床试验，NGF基因治疗成功的患者认知功能得到改善，然而，自体NGF修饰的成纤维细胞颅内转运显著增加了发病率和死亡率。由Elan和Wyeth共同研发治疗AD的新药物人单克隆抗体bapineuzumab(AAB-001)通过结合β-淀粉样蛋白、进而将其从CNS中清除而发挥作用。其它抗TNF治疗如TNF沉默siRNA或小分子TNF抑制剂在AD抗炎治疗方面具有深远影响。目前的治疗手段都不能遏制AD的进展，为达到有效治疗需联合各种治疗方案。AD的有效治疗意味着改善症状的同时对疾病本身起到调节作用。2.2帕金森病帕金森病以黑质多巴胺神经元的变性缺失为病理特征，泛素化α-突触核蛋白聚集与神经元缺失密切相关。60岁以上患病率为1%，震颤、运动迟缓、严重时运动不能等帕金森样症状是导致运动障碍的主要原因。目前尚无治愈PD的方法，我们对延缓PD进展的因子知之又少，现有我们掌握的治疗手段包括多巴胺前体左旋多巴、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂等仅能改善症状。各种生长因子（如胶质细胞源性生长因子、脑源性生长因子）凸显出神经保护作用，此外，新一代核酸物质能沉默α-突触核蛋白。动物实验证实RNAi可用于PD的治疗。新疗法需要先进的药物转运途径将其导入CNS后发挥效应。即将讨论的鼻-脑通路和纳米载体系统不仅可以保护药物免于被降解、清除，同时可以促进大生物分子进入CNS。2.3亨廷顿病亨廷顿病以神经元内突变的亨廷顿因子聚集、神经细胞死亡为病理特征，患者表现为舞蹈样异常运动。亨廷顿病是常染色体显性遗传病，无法治愈。尽管我们对于疾病的遗传学和细胞学有了更深入的认识，然而现有的治疗只是针对症状而非疾病本身。同舞蹈样动作相伴行的最显著表现是抑郁和精神症状，抗精神病药物用于治疗HD相关的舞蹈样动作，典型抗癫痫药物丙戊酸钠用于伴有痫性发作的HD患者，同样，左旋多巴用于治疗具有帕金森样症状的HD患者。尽管缺乏靶向治疗突变亨廷顿因子的方法，一些具有疾病调节功能的疗法正在研究中。在HD动物模型中，利用重组腺相关病毒转运RNAi可减轻疾病的病理改变，睫状神经营养因子分泌细胞移植治疗与HD症状改善相关。神经保护和疾病调节疗法被认为是HD有前景的治疗方法，期望通过新的转运体系将siRNA导入CNS达到敲除突变亨廷顿因子、阻止HD进展的目的。3.CNS药物投递障碍3.1血-脑屏障血-脑屏障（theblood-brainbarrier,BBB）是描述分子可分散到机体多数组织却被阻止不能由血液渗透入脑组织的一层结构，这种现象首先由PaulEhrlich提出：他发现除了脑和脊髓，其它组织都被静脉注射的水溶性染料染色。随后EdwinGoldmann将台盼蓝直接注入脑脊液中，脑和脊髓着色，身体其它组织却未着色，这些实验提示存在一个将中枢神经系统和体循环相分隔的机械屏障，这个机械屏障由脑微血管上皮细胞之间的紧密连接形成，claudin和occludin细胞形成紧密连接使得脑和血液之间形成难以逾越的屏障。从最初的实验结果来看，BBB不仅是机械屏障，也是具有活性的化学和代谢屏障。BBB的转运复合体如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等将血中物质转运出CNS，同时BBB内皮细胞具有酶系统如P-450家族，这些屏障促成BBB功能的形成，源于BBB的上述生物特性，以下药物难以穿透BBB：分子质量大于500道尔顿，超过10氢键的结合体/受体，与BBB酶系统和转运系统具有亲和力，高血浆蛋白结合率。BBB是体循环和CNS之间的屏障，攻克BBB与CNS药物投递体系的研究进展密切相关。3.2血-脑脊液屏障作为体循环和脑脊液之间的屏障，对于血液中的物质进入脑脊液起选择过滤作用。脉络丛上皮细胞之间的紧密连接形成代谢屏障，众所周知，毛细血管之间的膜孔而非紧密连接供养脉络丛。药物和分子可以通过这些膜孔弥散进入毛细血管，但难以穿透紧密连接进入CNS。血-脑脊液屏障的另一个显著特点是：它的表面积是BBB的1/1000，因此，就药物投递研究来说，血-脑脊液屏障是相对较小的障碍。3.3全身分布和清除全身分布和清除使得周围组织中药物被稀释、代谢/降解是我们常忽略的一个屏障。通过增加药物亲脂性提高药物渗透率的方法同时也增加机体其它组织对药物的吸收，随着体循环分布的增加，需要增加药物剂量才能满足CNS治疗浓度，药物非特异作用导致全身毒性。之前我们阐述过高血浆蛋白结合率的药物不能通过BBB，仅剩少量游离型药物进入脑中发挥作用。尽管这是个次要的屏障，然而通过应用新的药物转运体系我们可从中获益颇丰。利用载体携带治疗因子使得治疗因子在体循环中提前释放进而改变总体药动学特征。4.增强CNS药物投递的策略4.1颅内给药经颅给药是在外科介入下直接跨越脑屏障将药物输注或移植到脑实质的侵入性给药方式，缺点在于药物局限于注射部位，扩散到脑组织其它部位的药物非常有限。此外，经颅途径对于某些需要靶向治疗的疾病有益，如局部肿瘤切除、药物释放体系移植或直接作用于PD纹状体无效神经元等治疗。由于经颅途径药物扩散范围小，不适用于HD或AD治疗。经颅途径另一个缺点是给药方式，作为侵入性操作，不仅增加了手术相关风险，同时增加给药过程中药物的变异。尽管经颅直接给药存在障碍，实验证明脑内直接注入促神经生长因子可得到预期疗效。GDNF分泌细胞脑内移植能纠正老年大鼠神经变性引起的功能障碍。将GDNF修饰的慢病毒直接注入纹状体可阻止神经退行性改变,恒河猴老年模型或NPTP模型实验证实了这一点，这在PD治疗方面是重要发现，局部给药是成功的疗法，避免全脑给药的副作用。颅内直接注入治疗因子的临床前期试验和临床实验众多，重要证据源于Amgen资助的GDNF在PD治疗中的实验研究，这是第一个多中心、双盲、设置安慰剂对照、有关GDNF纹状体局部给药的研究。34名患者分别随机给予GDNF(15ug/纹状体/每日)和安慰剂，相对于安慰剂组，GDNF治疗组[18F]-多巴胺量生成量显著增加32.5%，然而，依据运动评分标准，GDNF组和安慰机组之间无明显差异，其中9名接受GDNF治疗的受试者出现“设备相关严重副作用”，2名患者接受导管复位，1名留置尿管，1名患出血性脑卒中。同时，实验者对颅内注入GDNF的实验猴进行为期6月的毒理学分析发现：猴脑蒲肯野细胞丢失，两项试验结果提示Amgen在2005年2月迅速终止了GDNF的临床试验。很明显，颅内给药治疗PD带来一些难以承受的副作用和与临床预期不相符的效应。颅内移植也开展了临床试验，将基因修饰的释放睫状促神经生长因子（CNTF）的整合体移植入HD患者颅内，虽然治疗手段简单，却无明显的临床效用,考虑移植物变异释放所致，目前正在开展神经生长因子(NGF)经颅注射治疗AD的临床试验。Ⅰ期试验提示立体定向注射NGF可减轻轻度AD患者认知功能下降的程度，同样也伴随潜在的致死性副作用。4.2血脑屏障短暂性破坏增加药物透过CNS的另一个办法是一过性破坏BBB。经颈动脉注入高渗物质如20%甘露醇可使脑血管系统的内皮细胞皱缩，引起BBB一过性开放，这个方法固然有效，然而它同时导致血浆蛋白和其它潜在的神经毒性分子进入颅内，且动脉注射高渗溶液导致剧烈疼痛，这种方法与患者死亡相关。有机溶剂和药物转运体系的某些表面活性物质同样可以引起BBB的瞬间开放，已经证实药物联合乙醇或二甲基亚兰可使药物进入CNS，表明BBB受溶剂影响。离子型表面活性物质也被用于增强BBB的通透性，体外实验证实聚山梨酯80也能影响BBB。这种相互作用与外排泵相关，而非BBB机械屏障的破坏。免疫佐剂同样也可作用于BBB，Freund佐剂用于AD疫苗制备,作用机制是双重的，一方面，它作为免疫佐剂动员注射部位免疫应答，增加机体对抗原Aβ42潜在免疫应答，另一方面，它引起炎性反应促使BBB开放，有助抗体透过CNS。超声波也成功的用于BBB的开放，局部应用超声波可致染料进入CNS的实验提示我们在AD模型中局部应用超声波能引起BBB一过性开放，有望于借此将药物靶向注入AD的β-淀粉样斑块。应用这种方法，我们需考虑BBB开放的持续时间和超声波对正常神经组织的影响，这种方法仍需改进以达到药物注射时BBB快速开放、对神经元无损伤、不出现由于BBB长时间开放而致脑内毒性物质积聚等目标才能用于临床。BBB短暂性破坏这一途径在慢性神经变性疾病临床应用之前，我们需慎重考虑与其同来的风险，它不能保证达到预期的全面疗效，此外，慢性变性疾病的给药方案需进一步斟酌，BBB一过性破坏的方法不适合长疗程治疗。BBB开放存在毒性物质和病原体进入CNS的风险，尽管这一方法可能会增加CNS药物浓度，然而也同时引起诸多复合物入脑，β-淀粉样蛋白免疫接种引起脑炎就是教训。总之，BBB短暂性破坏的方法需要大幅度改进方能在将来应用于临床。4.3化学分子调节联合P-糖蛋白抑制剂由于颅内给药和BBB一过性破坏的并发症，化学调节开始应用于增加BBB穿透性的药物设计中。亲脂性化合物相对容易通过内皮细胞脂质双分子层而进入CNS，然而高亲脂性并不代表可穿透性，此外，亲脂特性使外周药物分布增加，而使CNS药物利用率降低。同时存在一些药代动力学屏障阻止亲脂性复合物进入CNS，举例来说，相对于多巴胺，左旋多巴的亲脂性低，然而左旋多巴可以顺利通过BBB而多巴胺却不能，这是由于BBB上单胺氧化酶-B的存在，它将多巴胺降解成无活性代谢物。CNS存在一些转运体，它们为CNS提供营养的同时将代谢产物移除出脑，通过对药物复合物进行化学调节即增加其与内向转运体亲和性，降低其与外排转运体亲和性来达到增加药物BBB穿透性，左旋多巴就成功的运用了这一点，4F2hc/LAT-1复合体促进左旋多巴进入CNS。葡萄糖转运体同样被用于增加BBB穿透性。对活性复合物进行化学调节使其重组成一个天然的转运分子，继而增加它的穿透性。目前，CNS治疗方面令人感兴趣的是小干扰RNA（siRNA）转运,能够透过BBB的肽把其携带的siRNA带进脑内，对于蛋白转运无效的慢性变性疾病如AD、PD、HD来说，siRNA的应用令人振奋。应用基因沉默技术下调攻击蛋白的生成有可能成为这类疾病的治疗方法，这同转运分子透过BBB的“分子木马”程序相似。将BDNF与BBB转运受体相结合，可增减BDNF的穿透性和CNS内BDNF的生物利用度。阻截外排泵体系是增强CNS转运的另一条途径。许多药物都是外排泵P-糖蛋白的底物，BBB内皮细胞存在高浓度的转运泵，可以通过化学调节使得药物不再是转运泵的底物或者阻断外排泵功能。通过联合给予奎尼丁和外周阿片受体激动剂洛哌丁胺，我们可以观察到CNS洛哌丁胺作用，这为我们提供了初步证据：通过阻断转运泵可更好实现药物CNS作用。联合应用以上策略，药物可借助小分子载体实现高穿透BBB，又达到脑内药物高保留率的目标。Bodor提出的“lock-in”机制即通过对药物进行调节达到：促进药物入颅，阻断降解产物出颅，使药物高保留在CNS。4.3鼻-脑通路转运鼻-脑通路成为目前CNS药物转运的研究热点，部分基于这样的证据：突出鼻腔的神经可穿过BBB。可以绕开BBB，直接经鼻腔嗅区给药进而入脑。解剖上，筛骨板将鼻腔和颅腔分隔开来，嗅上皮坐落于筛骨板下方，嗅觉细胞是双极神经元，单树状突自胞体延伸至粘膜顶端，终止于小型非运动型纤毛，在基底部神经元止于无髓鞘轴突，与其它轴突一起形成束，通过筛骨板上的小孔穿进颅腔。目前经鼻给药后药物通过嗅上皮进入颅腔和CSF中的机制仍不清楚，比较认可的转运机制包括3条不同的途径，全身通路是嗅上皮毛细血管吸收了小的脂溶性药物后，药物穿过BBB入颅，其它两条通路起效慢，然而却是蛋白、核酸等大分子物质入颅途径，即i)通过伸入颅内嗅觉壶腹的嗅觉感受细胞间的细胞轴突转运，ii)通过鼻粘膜嗅上皮细胞之间的裂孔进行细胞旁转运。细胞轴突转运要求药物被胞吞后沿轴突转运，这条途径不是肽、蛋白快速入颅通路，胞旁转运更像是经鼻给药后数分钟至数小时内多数蛋白快速入颅的途径。在脑内，似乎存在独特的解剖通路便于周边组织、远至脑干的蛋白转运。分子量小的脂溶性分子经鼻转运普遍高效，系列药物已被引进医药市场，包括舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺和布托非诺。无论在人或动物，经鼻直接高效转运肽、蛋白使得经鼻给药成为制药热点。已证实经鼻转运肽、蛋白是快速、高效的，在一项实验中，经鼻给予黑质素4-10、加压素和胰岛素，80分钟后在CSF中可检测到这三种物质，另一项实验中，经鼻给予胰岛素后脑内胰岛素聚集，浓度为皮下给药的400倍；药物吸收同样快速，给药10分钟内药物可被摄取。多种疾病的动物实验证实经鼻给予的肽或生长因子可成功进入脑组织并发挥神经保护作用。经鼻给大鼠注入胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，IGF-1绕过BBB进入脑组织并沿嗅觉通路和三叉神经通路分布，30分钟后在嗅觉壶腹、突起，额叶运动皮质、纹状体以及中脑检测到IGF-1,这提示我们经鼻转运的蛋白高效激活促IGF-1分泌的信号转导通路。大鼠大脑中动脉栓塞模型中，经鼻给予IGF-1减轻梗死面积的同时大鼠神经功能得到改善。同样，经鼻给予NGF后1小时可在脑中检测到NGF，在抗NGF转基因AD小鼠模型中，NGF可以逆转小鼠的认知功能。在PD大鼠MPTP模型中，经鼻给予碱性纤维细胞生长因子可以对抗运动缺失和纹状体多巴胺能神经元的丢失，同时促进室管膜下区的神经新生。经鼻给予促伸进生长因子或相关的肽类物质可以对抗胆碱能神经毒素AF64A所致的短期记忆丧失。鼻-脑途径给药用于人类仍存在争议和不足。尽管嗅觉通路不存在BBB，然而鼻腔上皮层间存在紧密连接、代谢酶，此外，啮齿类动物和人类之间的经鼻解剖通路存在很大差异，鼻孔吸入的药物体积小（啮齿类10-25ul,在人类小于100ul）、药物在鼻腔粘膜停留时间短、粘膜和组织层药物的低渗透性等问题需要考虑。由于真正入颅的药量很少（生物利用度小于1%）,所以是许多强效药物、基因和siRNA给药的唯一路径。此外，患者能够接受的给药方式也是重点考虑的问题。为了避免药物的全身作用，我们期望药物经消化道分解后不能被鼻吸收的部分会被清除出体内。另一个讨论热点是啮齿类和人类鼻腔解剖结构存在差异，这有可能导致对啮齿类有效的治疗而对人类是无效的，需要在非人类灵长类动物进行临床前期试验以期更深入了解鼻-脑途径的益处和局限，尤其是蛋白、肽、核酸等大分子物质的转运。此外，先进的药物转运体系，如纳米微粒、干粉、粘性凝胶等，能够延长药物在鼻粘膜的停留时间、减少药物的降解、促进鼻-脑转运、增加药物在重要组织或细胞有效性等方面需要进一步验证。4.4纳米技术纳米技术影响药物的生物分布和药代动力学，经口或全身给药均能增强药物在作用靶点的生物利用度，在制药领域的发展中起着至关重要的作用.在CNS领域，能够充填治疗因子或影像设备、符合纳米规格、同时增加BBB穿透性能的载体正在研发中。借助纳米脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒及高分子纳米药物载体，药物可被转运到CNS而避免药物全身分布。这种转运体系允许不同的因子在载体中浓集从而经口给药时达到较高的生物利用度，值得注意的是转运体系中的某些复合体如聚山梨酯80对BBB具有破坏作用，以及药物转运复合体中纳米微粒的清除和毒性。每一个药物转运体系需经全身毒性试验（Extensivetoxicitystudies），这些纳米载体可能不仅引起细胞间效应，同时基于其靶向特性，有可能导致特定组织药物浓集，这些问题需要我们谨慎估算以确保无毒或毒性有限。4.4.1脂质体脂质体是广泛应用于药物转运体系的质膜，传统脂质体由磷脂构成，脂肪酸尾介导胞膜稳定性的形成。虽然脂质体被应用于各种药物转运体系中，然而，未经调节修饰的脂质体作用甚微。免疫脂质体已成功的将许多复合体载入CNS中。脂质体表面连接抗体后可选择性靶向作用于BBB的内皮细胞，进而增加CNS对脂质体的吸收。免疫脂质体另一个优点是分布的专一性。由于抗体靶向作用于BBB，脂质体被CNS优先摄取，减少了药物非特异性分布的副作用。尽管免疫脂质体仅作用于靶部位，仍有部分药物被非靶点部位吸收而产生相应的副作用。为了实现安全的CNS靶向作用，理想的办法是选择CNS高特异性药物,当它被CNS摄取后产生相应的疗效而同时在其它组织中呈惰性。免疫脂质体已成功的携带反义RNA进入CNS。通过给脂质体连接CNS特异性抗体，它可以被CNS优先摄取发挥预期疗效。天然配体同样也用于CNS的药物转运。配体好似“分子木马”运载药物穿过BBB，这种方法同样应用于嵌合蛋白，借助嵌合蛋白本身的BBB穿透能力将兴趣蛋白载入CNS中。4.4.2纳米乳在典型的药物乳中，无论是油性物质分散在水中，或水分散在油性物质中，都借助了表面活性因子，即表面活性剂。表面活性剂使得原本不相容的水和油结合成统一的转运体系，纳米乳内径为100-200nm，纳米乳的O/W即水包油型纳米乳适于经口给药，纳米乳可以提高药物的CNS穿透性，借助纳米乳将沙奎那韦转运至CNS是一个典型，实验表明沙奎那韦的脑组织摄取量增加，这可归功于纳米乳中富含ω-3多不饱和脂肪酸的油性物质，ω-3脂肪酸可以优先进入脑组织。随着对纳米乳体内分布的进一步认识，它有望于成为穿过BBB的理想的转运体系。4.4.3固体-脂质纳米粒SLNsSLNs是胶态脂质分散体系，作为高分子纳米粒的主要备选，它具有一定的优势。脂质片段分散在水相环境中，这就需要固体-脂质纳米粒由生物相容性脂质组成，可实现大规模生产。SLNs的脂质片段可以自由携带疏水物质。Poly(ethylenegiycol)修饰的SLNs可以穿过BBB实现CNS的高效转运。硫胺素包装的纳米微粒在恶性神经胶质瘤治疗中呈现出脑内硫胺素高摄取。由于SLNs的稳定性及易生产特性，SLNs将成为有广阔前景的CNS药物转运体系。4.4.4高分子纳米粒高分子纳米粒是源于高分子体系的固态胶质微粒，它们包装或吸收药物便于延迟释放，连接聚山梨酯80的高分子纳米微粒能够携带药物通过BBB，聚山梨酯80介导的BBB穿透性引发争议，已知的聚山梨酯80对BBB破坏作用是导致高分子纳米微粒穿过BBB的主要原因。聚乳酸纳米微粒中聚山梨酯80的BBB穿透作用也经证实，聚山梨酯80在这些高分子纳米微粒穿过BBB中起着决定性作用。尽管高分子纳米粒转运体系通过BBB很大程度上需要借助聚山梨酯80，这种转运方法仍是变性疾病药物治疗中的很有意义的治疗途径。5.总结神经变性疾病治疗方面需要新的治疗策略，不单针对症状还需对疾病本身的进展具有调节作用。尽管生物大分子如抗体，生长因子，siRNA在遏制疾病进展方面有广泛前景，但临床前期动物实验中神经元的抢救，实验室研究向临床实践的转化仍非常困难，很大程度上源于全身给药后治疗因子脑内低生物利用度。不同的治疗手段包括侵入性和非侵入性都旨在增强药物大分子脑内的有效性。每条途径的优点缺陷以及当前相关的文献已在之前陈述过。药物投递治疗被引入到CNS的治疗中，众多实验表明联合应用不同的投递通路是有益的，有可能实现治疗因子在CNS中的高利用率。6．作者观点由于寿命延长和西方人口老龄化，慢性变性疾病的人群将会显著增加，随着人口特征的变化，迫切需要针对变性疾病治疗的新策略，以期实现控制症状的同时，对疾病本身具有调节作用。与传统低分子药物相比，靶向治疗分子副作用更少。超过98%的低分子和100%的蛋白、核酸难以通过BBB，全身给药后由于药物稀释,提前降解，代谢，更重要的是BBB紧密连接的低穿透率等使得进入CNS的药物有效性不足。阻断疾病发病机制和分子通路来治疗慢性变性疾病需要有效的药物投递体系。当前临床和实验所涉及的投递体系分为侵入性和非侵入性，颅内给药或利用渗透性物质如甘露醇等导致BBB一过性开放等侵入性途径，临床成功率低，经颅途径合并显著的手术风险包括血栓-栓塞形成和感染，不适用于慢性退行性疾病的长期治疗，颈动脉注入甘露醇引起疼痛、机体虚弱，适用于具有完备的护理条件下。非侵入性手段包括化学物质调节和转运泵抑制剂，在低分子药物转运中发挥作用，不适于大分子药物。相比之下，经鼻通路为高效的生物大分子如生长因子进入CNS带来了希望，除了给药剂量小，停留时间短，鼻腔粘膜低渗透性，潜在毒性等限制外，在蛋白治疗方面，鼻-脑通路较颅内给药生物利用度高。鼻-脑通路要求患者重复自身给药有助于患者依从性的形成。另外一个有前景的治疗策略是纳米载体转运体系，携带生物药剂通过BBB，提高BBB内皮细胞对药物的摄取，表面修饰可以克服BBB表面负性细胞导致的CNS低药效。尽管不同种类的纳米微粒如脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒已被证实可增加CNS中药物投递量，目前多数研究主要集中于啮齿类动物实验，纳米微粒系统载体的安全性和高效性需要更多非人类灵长类动物实验对其进行严格评估。对变性疾病高效治疗策略的当前及长远需求使得药物投递体系成为极其重要的研究领域。这一领域的成功很大程度上源于理论和实践学者们的研究工作，他们的热情和创造性将推动CNS药物投递治疗的巨大变革。（李欢欢译）

林宏

手足口病是什么？

手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71）最为常见。多发生于5岁以下儿童，表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡，多数患儿一周左右自愈，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏有效治疗药物主要对症治疗。病因有多种肠道病毒可引起手足口病。最常见的是柯萨奇病毒A16型及肠道病毒71型。其感染途径包括消化道，呼吸道及接触传播。临床表现手足口病主要发生在5岁以下的儿童，潜伏期：多为2～10天，平均3～5天1.普通病例表现急性起病，发热、口痛、厌食、口腔黏膜出现散在疱疹或溃疡，位于舌、颊黏膜及硬额等处为多，也可波及软腭，牙龈、扁桃体和咽部。手、足、臀部、臂部、腿部出现斑丘疹，后转为疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。手足部较多，掌背面均有。皮疹数少则几个多则几十个。消退后不留痕迹，无色素沉着。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。多在一周内痊愈，预后良好。部分病例皮疹表现不典型，如单一部位或仅表现为斑丘疹。2.重症病例表现少数病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1～5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。（1）神经系统表现并发中枢神经系统疾病时表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征阳性。合并有中枢神经系统症状以2岁以内患儿多见。（2）呼吸系统表现并发肺水肿表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇发绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。（3）循环系统表现并发心肌炎表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指（趾）发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。检查常规检查：末梢血白细胞数减低或正常；尿、便一般无异常。可将咽拭子或粪便标本送至实验室检测病毒，但病毒检测需要2～4周才能出结果。诊断根据临床症状及体征，在大规模流行时，尤其是口腔、手足部位的典型皮疹分布特点。诊断不困难。鉴别诊断散在发生时，须与疱疹性咽颊炎、风疹等鉴别：1.单纯疱疹性口炎四季均可发病，由单纯疱疹病毒引起，以散发病例为主。口腔黏膜出现疱疹及溃疡。但没有手、足部疱疹疹。2.疱疹性咽颊炎主要由柯萨奇病毒引起，患儿发热、咽痛，口腔黏膜出现散在灰白色疱疹，周围有红，疱疹破溃形成溃疡。病变在口腔后部；如扁桃体前部、软腭、悬雍垂，很少累及颊黏膜、舌、龈。不典型的患儿须做病原学及血清检查。治疗1.一般治疗本病如无并发症，预后一般良好，多在一周内痊愈。主要为对症治疗。（1）首先隔离患儿，接触者应注意消毒隔离,避免交叉感染。（2）对症治疗,做好口腔护理。口腔内疱疹及溃疡严重者，用康复新液含漱或涂患处，也可将思密达调成糊状于饭后用棉签敷在溃疡面上。（3）衣服、被褥要清洁，衣着要舒适、柔软，经常更换。（4）剪短宝宝的指甲，必要时包裹宝宝双手，防止抓破皮疹（5）手足部皮疹初期可涂炉甘石洗剂，待有疱疹形成或疱疹破溃时可涂0.5%碘伏。（6）臀部有皮疹的宝宝，应随时清理其大小便，保持臀部清洁干燥。（7）可服用抗病毒药物及清热解毒中草药，补充维生素B、C等。2.合并治疗（1）密切监测病情变化,尤其是脑、肺、心等重要脏器功能；危重病人特别注意监测血压、血气分析、血糖及胸片。（2）注意维持水、电解质、酸碱平衡及对重要脏器的保护。（3）有颅内压增高者可给予甘露醇等脱水治疗,重症病例可酌情给予甲基泼尼松龙、静脉用丙种球蛋白等药物。（4）出现低氧血症、呼吸困难等呼吸衰竭征象者,宜及早进行机械通气治疗。（5）维持血压稳定，必要时适当给予血管活性药物。其他重症处理：如出现DIC、肺水肿、心力衰竭等，应给予相应处理。3.抗病毒药物因为抗病毒药一般在发病24小时到48小时前使用才是最佳的。而往往我们确诊手足口病的时候，都已经过了最有效的治疗阶段，现在也不提倡用抗病毒的药物。预防1.饭前便后、外出后要用肥皂或洗手液等给儿童洗手，不要让儿童喝生水、吃生冷食物，避免接触患病儿童。2.看护人接触儿童前、替幼童更换尿布、处理粪便后均要洗手，并妥善处理污物。3.婴幼儿使用的奶瓶、奶嘴使用前后应充分清洗。4.本病流行期间不宜带儿童到人群聚集、空气流通差的公共场所，注意保持家庭环境卫生，居室要经常通风，勤晒衣被。5.儿童出现相关症状要及时到医疗机构就诊。患儿不要接触其他儿童，父母要及时对患儿的衣物进行晾晒或消毒，对患儿粪便及时进行消毒处理；轻症患儿不必住院，宜居家治疗、休息，以减少交叉感染。6.每日对玩具、个人卫生用具、餐具等物品进行清洗消毒。7.托幼单位每日进行晨检，发现可疑患儿时，采取及时送诊、居家休息的措施；对患儿所用的物品要立即进行消毒处理。8.患儿增多时，要及时向卫生和教育部门报告。根据疫情控制需要当地教育和卫生部门可决定采取托幼机构或小学放假措施。

龚小军

中医治病秘方集锦2

八、癫痫癫痫，俗称“羊角风”，是一种突然发生短暂大脑功能失调的疾病。表现为阵发性全身抽搐伴有暂时的意识丧失，或表现为躯体局部肌肉的抽搐而不伴有意识障碍，或者仅有发作性的精神异常。松原市中医院推拿按摩科赵东奇平顶山市第一人民医院儿科张旭烨1．逍遥散治癫痫[方剂]柴胡、当归各9克，白芍、白术各12克，茯芩15克，甘草6克，生姜5克，薄荷（后下）3克。[制用法]发作期用水煎服，每天1剂，分4次服（临睡前必须服1次）。病情缓解后改丸剂，坚持服半年至一年。[疗效]1987年第4期刊登的“治癫痫体会”经验，试用于临床很有效。[验证]病例一：刘xx，经川医神经科确诊为“头痛性癫痫”，每天发作2--3次，每次10多分钟至半小时，经中西医治疗1年多无效，后以丹栀逍遥散加升麻、白芷、川芎治之，服药3剂，发作停止，至今3个月未见复发。病例二：李x，经川医确诊为“腹痛型癫痫”。曾经多间医院中西医治疗6年罔效，每2--3天发作一次。处以丹桅逍遥散加香附、木香、佛手。服药5剂后腹痛消失。由于丹桅逍遥散治疗情志方面所致的癫痫疗效甚佳，已列人我院“郁痫”处方之[备注]痰涎壅盛，喉中痰鸣加石菖蒲、胆南星、远志；气阴不足加红参、天冬。癫痫病人发病几乎都有情志方面因素，而情绪易于激动者则发病也更为频繁。本着“舒肝解郁，理顺肝气，土不受侮，心以何伤”之理，选用本方治疗，可收良效。2．雄黄停痫丸治疗癫痫[方剂]明雄黄、钩藤、制乳香各25克，琥珀、天竺黄、天麻、全蝎、胆南星、郁金、黄连、木香各19克，荆芥穗、明矾、甘草各13克，朱砂5克，珍珠末、冰片各2克，绿豆200克。[制用法]上药除雄黄、朱砂外，共研细末，制水丸如绿豆大，雄黄、朱砂研细末为衣。每天服2次，分早晚温开水送服，或据病情选1--2味中药煎汤送服。成人每天4--6克，l周岁儿童每次l--1.5克, 可随年龄、体质增减用量，均以3个月为1疗程。[疗效]经治87例，均以大发作型居多，结果：临床控制34例，有效20例，无效病33例，总有效率为62％。经分析表明，病程短、年龄小者疗效明显。显效病例中相当部分是没有遵守注意事项。[验证]郑xx，男，6岁，1968年5月12日来诊。半年前高热抽风，经治愈。月余后突然昏倒仆地，不省人事，牙关紧闭，口吐涎沫，双目上视，持续数分钟后苏醒；继而沉睡，醒后如常。苔白腻，指纹青紫。证属痫证。予雄黄停痫丸100克，每天服2次，每次l克，柴胡3克水煎送下。药后未再发作，痊愈。随访18年，病无复发。[备注]服药期间避免惊怒，禁烟酒、辛辣、荤腥食物；经服药停止发作后，须继续服药100天以上，病重者一年以上方可停药，以免复发；服药期间避免重体力或过度脑力劳动，禁房事；若服药前服用苯妥英纳、鲁米那等药者，或病程长、发作剧者，可继续与本药同服至l个月左右，症状明显好转后酌减、停药。“癫痫者，疾邪逆也。”治疗大法，当首重祛痰降逆。本方有裕痰降逆，开窍镇痉，安神之功，具有定痈之效。方中雄黄有一定毒性，但本方以丸缓服，且有甘草、绿豆解毒，所治病例仅个别有轻微皮疹过敏，停药即消失。3．柴胡桂枝汤加味治疗癫痫[方剂]柴胡、半夏各9克，黄芩、党参、桂枝各6克，白芍12克，甘草3克，生姜2克，大枣4克。[制用法]每天1剂，水煎分2次服。以上为成人剂量，小儿酌减。服1月为1疗程，1疗程后，间歇3天，续服下1疗程。发作期与休止期，均应服药。[疗效]曾治84例，其中痊愈（发作完全控制，随访2年以上无复发者）25例；显效（发作症状、时间、次数均减少60％以上，维持时间超过2年者）41例；好转（发作症状、时间、次数减少不足50%，维持时间未达2年者）13例，无效（发作无明显改善者）5例。总有效率达94.05％。服此汤后大多很快见效，发作消失，一般在3个月到半年内发作消失，部分病例l个疗程发作即可消失。[验证]许x，女，6岁，1979年3月21日初诊。3岁时一次高热后，患发癫痫。发作时突然昏仆，不省人事，两目上视，口角流涎，喉中痰鸣，手足抽搐。数分钟后醒如常人。嗣后，每天发作l--2次，每次1--3分钟不等，最长间隔3天。骤感风寒时，发作加剧。多方求治，均无效验。其父带来余处诊治时，检视所服诸方，中药不外祛风豁痰镇惊之剂，西药多为苯妥英钠、癫痛安之属，几乎所有的抗癫痛药物均已用过。此时笔者参照《国外医学·中医中药分册》1979年第1期中，介绍“柴胡桂枝加芍药汤治疗癫痫的疗效观察”一文，该方剂用量小，颇适小儿服用。处方：柴胡、半夏、桂枝、大枣各4克，白芍6克，甘草、生姜各2克，黄芩、人参各3克。服药1疗程后，发作次数大减，效不更方，连服6个月，发作停止。继服上方2个月，顽疾终除。随访9年，未再复发。郭x，男，29岁，1985年3月1日人院。患者14岁时不慎跌伤，伤愈后患发癫痫，服用中西药，病情有所缓解。但近来发作频繁，稍受精神刺激，即碎然仆倒，不知人事，两目僵直，面色苍白，喉中痰鸣，作猪羊叫，小便失禁，3--5分钟方苏醒；醒后自觉精神疲惫，对发作过程不能回忆；舌苔薄腻，脉弦滑。先用温胆汤加味治之，2月无功，乃改用柴胡桂枝汤加龙骨、牡砺、浙贝母等治疗，1疗程后，发作次数锐减，连服6个半月，痊愈出院。随访3年未复发。[备注]风痰者加白附子、蜈蚣、全蝎、僵蚕；热痰加天竺黄、胆星、川贝母；寒痰加南星、石菖蒲、皂芙；惊痰加生龙齿、朱砂、夜交藤、钩藤；心肝火旺加黄连、山桅子、龙胆草、大黄；舌边有瘀加丹参、赤芍、郁金。服药期间，忌食肥甘厚味，煎炒炙煿之物，，忌食绿豆、茶叶及生冷、辛辣刺激之品。4．痫定散治疗癫痫[方剂]葛根、郁金、木香、香附、丹参、胆南星各30克，白胡椒、白矾、皂角仁（炒研）、朱砂各15克。[制用法]上药研末和匀为散，装瓶备用。7岁以下每次服1.5克，7岁以上每次服3克，16岁以上每次服7克，均早、晚各服一次。30天为一疗程，一般两个疗程即可。服完一个疗程后，停药10天，再进行第二疗程。连服药30天，发作次数无减少，无症状减轻和好转者为无效，应停药。[疗效]经治48例，其中治愈43例，发作次数减少、症状减轻者4例，无效1例。[验证]马、，女，14岁。7岁时患过脑膜炎，愈后面白无华，呆痴，右手臂感觉麻木；经常无定时抽搐，发作时卒然昏倒，两目上视，头向后仰，口噤咬牙流涎，怪叫，喉有痰声，四肢抽搐，腓肠肌痉挛。发作过后，神志渐醒，然后昏睡，头晕乏力。不思食，身体消瘦，唇红，舌淡无苔，脉沉细数。一年前在白天患病，现在每入睡则四肢抽搐、咀嚼、腓肠肌痉挛、哭叫。在武汉xx医院诊为癫痫。曾用中西药无效，试用痫定散，每服4克，每天2次。服用2剂药后腿已不抽搐，余症较前减轻。共服6剂诸症消失，癫痫未再发作，智力如常人，饮食大增，脸色红润，体重增加，身体复康。[备注] 7岁以下不用白胡椒。服药期忌情志刺激、浓茶、烟酒、咖啡、白萝卜、茄子、生冷寒凉诸品。5．乳犬猪肚硫黄汤治癫痫[方剂]乳犬（未断奶者）1只，硫黄15克，猪肚（猪胃）1个，盐适量。[制用法]将硫黄研为细末，装人纱布袋内扎好。乳犬去毛及内脏，洗净。将硫黄放人犬腹中，再将犬放人猪肚内，加水盐炖烂。分3--4次空腹食下。[功效]补肾温阳，活血熄风。[验证]据《福建中医药》1996年第2期介绍，每年服三四剂，可以除根，治疗3例均愈。6．炖羊脑杞子治癫痫[方剂]羊脑1副，枸杞子30克，酱油、味精适量。[制用法]加清水与调料，以文火炖煮。顿服。[功效]补肾益精，养血祛风。用治癫痛及血虚头痛、眩晕。[验证]杨x，男，13岁，患癫痫，用此方3个月痊愈随访两年，未发。7．白矾散治羊角风[方剂]净白矾。[制用法]将白矾研成细粉，备用。成人每次服3--4.5克，每日早晚饭后、睡前各服l次，温开水冲服。[功效]清热解毒。用治羊角风。[验证]据《福建中医药》1962年7卷6期报道：“施某，男，22岁，患本病已3年，发作时突然晕倒，人事不知，10分钟后，口涌痰涎，渐渐苏醒，每日发作一两次，或3--6日发作1次。经连服此方3个月，3年未复发。8．甘麦枣汤治癫痫[方剂]甘草30克，小麦30克，红枣10枚。[制用法]水煎服。早晚空腹各l次。[功效]养心安神，除烦宁神。用治癫痫。[验证]据《家庭医学》杂志介绍，用该方治愈数名患者。9．无毛羊胎治痫症[方剂]肚剥羊羔2只。[制用法]焙干，研成末。用黄酒送服，每次9--15克，每日1次。[功效]治羊角风。[验证]据《山西医药技术资料选编》介绍：张某，男，35岁，患羊角风十几年。发作时突然昏倒，四肢抽搐、面色苍白、口吐涎沫、声似羊鸣、影响劳动。服用肚剥羊羔2只，痊愈。10．红白血砂粉治癫狂[方剂]猪心l个，朱砂3克，白朱砂（研细粉）3克。[制用法]猪心取其血滴于碗内，将两味朱砂同猪心血调匀。分3次服下。[功效]补血脉，解邪热，安心神。用于癫狂初期。[验证]据《河北中医中药医药集锦》介绍：董某，女21岁。患此症，时哭时笑，如见鬼神，狂言乱语，不避亲疏，服此药剂而愈。11．白鸽心治羊角风[方剂]白鸽子2只。[制用法]将鸽子宰杀取心。发作前一次生吃，2次可愈。[攻效]补虚镇惊。用治羊角风。[验证]据《中居效方精选》介绍，保定一妇患此症多年，每日发作，吃本方1次，l年余未发作。12．猪脑治似痫非痫[方剂]猪脑l个，冬虫夏草3克。[制用法]猪脑（剔去红筋不用），同冬虫夏草炖熟。食脑饮汤，每日服1或2次。[功效]补脑髓，除脑中邪热，理虚通窍。用治似痫非痫症。[验证]据《新中医》杂志介绍，该方经临床验证，效果理想。九、头痛头痛是临床上常见的一种自觉症状，指整个或局部头部的疼痛的感觉，可以出现于多种急慢性疾病之中。引起头痛的原因虽然很多，但不外乎外感和内伤两大类。至于外伤跌仆，以及久病入络也容易引起头痛。头痛可见于现代医学内、外、神经、精神、五官等各科疾病中。1．偏头痛粉治偏头痛偏头痛多见于女性，常于青春期起病，呈周期性发作。在发作前常先有嗜睡、倦怠、忧郁感，并可能在眼前出现闪光、暗点、偏盲以及局限性感觉运动障碍（如肢体麻木、失语）。头痛为搏动性钻痛、钝痛或刺痛。头痛发作持续数小时或数日后逐渐减轻，常在入睡后缓解。[方剂]附子、干姜、桂枝、细辛、石膏、龙胆草、黄芩、大黄、党参、黄芪、白术、淮山药、当归、熟地、羌活、防风、柴胡、山萸肉、五味子、天南星、半夏、川芎、白芷、牡砺、磁石、全蝎、威灵仙、蜈蚣、地龙、桃仁、伏芩、枣仁。[制用法]药味、剂量均随症加减，烘干，研末备用。每天20克，分2--3次，温开水送，连服10天为1疗程。服后有效，可连服2--3个疗程。[疗效]本方祛风攻下，益气活血，寒温相合，刚燥柔润互济，掺人苦寒有大毒、清热止痛效果较佳的马钱子，总的药性偏寒凉，阳虚者不宜用。本方所治排除高血压、鼻窦炎、肿瘤所致头痛，多为血管神经性头痛呈中、重度者，病史均在一年以上。[验证]治疗结果：近期治愈21例，显效例，有效10例，无效10例。病例：朱xx，男，35岁，1986年7月9日诊。头右半侧痛4年余，每月必发3--4次，每次2--3天，每天痛I--2次，每次1小时左右，呈针刺样，伴恶心、呕吐酸苦水，疼痛部无冷感，服西药无效。血压、眼底检查正常。诊为血管神经性头痛。予偏头痛粉200克，分10天服完，仅服1疗程，随访至今无复发。[备注]本方集寒热温凉、气血阴阳、升降攻补于一方，乃为大杂绘，有违理法方药规范，但临床效果不错，真所谓理未明而效可见。2.新牵正散治偏头痛[方剂] 白附子、全蝎各6克，当归、柴胡各12克，僵蚕、川芎、白芷各10克，蜈蚣1条。[制用法]水煎服，每日1剂。[疗效]搜逐血络，祛风止痉，通络止痛。[验证]何xx，女，78岁，1987年10月5日诊。头右侧掣痛时发时止，肋部尤重已十余年。经当地医院住院治疗无明显好转。曾服镇痛、消炎、营养神经药等，又经中医药治疗均罔效。现症头右侧掣痛，逢恼怒加重，肋部肿胀发热。近一周来，头晕、眼胀、口不能张，彻夜不眠，口苦咽干，舌边尖红、苔薄黄，脉弦。辩为肝火上炎，风痰阻络。投新牵正散加龙胆草、山桅子、黄芩、秦艽、赤芍各10克，5剂而愈。共治5例，男3例，女2例，病程最长10年，最短5个月，均治愈。治疗天数长则15天，短则5天。[备注]风疾偏重加半夏、防风、制南星、陈皮；肝火偏亢加龙胆草、山桅子、黄芩、丹皮；久病入络加赤芍、穿山龙、桃仁、红花。3．头痛塞鼻散治疗偏头痛[方剂]川芎、白芷、灸远志各50克，冰片7克。共研细末，瓶装密贮勿泄气。[制用法]以消毒纱布一小块，包少许药末，塞人鼻孔，右侧头痛塞左鼻，左侧头痛塞右鼻。[疗效]以本方治疗偏头痛百余例，疗效满意。一般塞鼻3--5分钟后，头痛即逐渐消失。有的塞鼻得嚏后，自觉七窍通畅而痛止。复发时再用仍有效。[验证]顾、，女，43岁。患偏头痛年余，每月发作1--2次，每次持续3--4天。发作时不能坚持工作，因畏服煎药，单纯给予头痛塞鼻散一瓶，每次取少许以绢包裹塞鼻，塞后即可止痛。痛发时再塞又可取效，连塞2天即完全痛止。半年余未再复发。4．加减清上蠲痛汤治疗偏头痛[方剂]当归、川芎、白芷、细辛、羌活、防风、菊花、黄芩、麦冬各3克，蔓荆子6克，甘草1克。[制用法]水二碗，煎成一碗，内服。[疗效]经多次临床应用，效果极佳。[验证]罗xx，女，55岁，1984年5月15日初诊。患者于1983年初：开始自觉头部左侧疼痛，视力由1.2下降至0.2，伴前额部胀痛；1984年初先后到xx大学学院，广州市第二人民医院诊治，做CT、脑血管造影等检查，诊断为脑动脉瘤，位于蝶鞍前部稍偏左侧，约2.1x3厘米大小；视力右眼1.2，左眼0.1,左眼视野缩小。经治未见明显改善，延请沈老治疗。自诉头部左侧及左眼眶周围疼痛不止，头部发胀感，头晕，左眼视物模糊，耳鸣，夜寐多梦，时有口苦，胃纳一般，舌淡红、苔薄白，脉弦细涩。证属风阳上扰清窍，治以祛风止痛，平肝明目为主，方拟加减清上蠲痛汤加味。处方：当归、川芎、白芷、羌活、防风、钩藤、蔓荆子、麦冬、独活、黄芩、细辛各3克，杭菊花、甘草各1.5克，蕤仁肉9克。水煎服，每天1剂。共服四剂，头痛、头胀减轻，依前方加草决明9克，每天1剂。共服14剂，头晕、头痛、耳鸣均消失，自觉左眼视力有改善。依上方再服七剂，眼科检查左眼视力由原来的0.1变为0.2,视物较前清楚。处方：当归、川芎、羌活、防风、杭菊花、麦冬、黄芩、甘草各3克，白蒺藜、蕤仁肉、草决明、蔓荆子、白芍、生地各9克。水煎服，隔天服1剂，连服14剂以善后。病者一直随诊至今，疗效巩固。[备注]偏头痛或左或右，加柴胡3克；头顶痛，加藁本3克；前头痛，加葛根9克；眉棱骨痛，加法半夏3克；风湿头痛，头重如裹，加独活、苍术各3克；痰浊头痛，脘腹闷呕恶者，加法半夏、陈皮、天麻、枳实各3克；肝风上旋，伴见头晕目眩者，加天麻3克，钩藤、白蒺藜各9克；如肝阳上亢者，再加石决明（先煎）15克；“头风不治多害目”，如伴见视力减退，目视昏花，视物不清者，加草决明、蕤仁肉各9克；肝火上攻，面红目赤，口苦溺赤者，加柴胡、龙胆草、山桅子各3克；大便干结者，再加大黄3克；气虚者，加生黄芪、党参各9克；血虚者，加制首乌、白芍各9克；肾虚者，加熟地；山萸肉、沙苑蒺藜各9克；阴虚有火，加生地、白芍各9克，羚羊骨（先煎）12克。5．全虫末外敷治偏头痛[方剂]全虫、胶布[制用法]全虫研细末，每次取少许置于太阳穴，以胶布封固，每天换药l次。[疗效]治偏头痛有奇效。[验证]刘x，女，50岁，干部，1984年8月22日就诊。右侧偏头痛5天，胀痛剧烈，呼叫不已，彻夜不眠，伴烦躁易怒、恶心欲吐、大便时干、小便黄赤、舌红苔薄黄，脉弦细数。予平肝潜阳、祛风定痛法。处方：石决明30克，钩藤20克，当归10克，生地15克，白芍20克，丹参30克，地龙12克，僵蚕10克，黄芩12克，白蒺藜15克，甘草3克。配合西药止痛、镇静，治疗3天无效。遂用全虫末外敷太阳穴，用药1小时后疼痛明显减轻。第二天换药1次，痛未再作。随访年余，未见复发。6．三白汤治偏头痛[方剂]川芎30克，白芷、白芍各15克，白芥子9克，香附6克，柴胡、郁李仁、甘草各3克。[制用法]将上药水煎2次，分2次温服，每日一剂。[验证]用上药治疗偏头痛患者24例，一般都在服药2--5剂后头痛减轻。少则1--2剂，多则7--8剂，均能达到缓痛、止痛效果。另有人用本方治疗偏头痛患者7例，亦获痊愈。7．川芎白芷等治偏头痛[方剂]川芎、白芷、灸远志各50克，冰片7克。[制用法]将上药共研为极细末，装人瓶内备用，宜盖紧勿泄气。用时，以绸布或的确良布一小块，包少许药末，塞人鼻孔，右侧头痛塞左鼻，左侧头痛塞右鼻。[验证]用上药治疗偏头痛患者百余例，效果颇佳。一般塞舆3--5分钟后，头痛逐渐消失。药布塞鼻得嚏后，自觉鼻腔畅通而痛止痊愈。8．龙骨汤治偏头痛[方剂]白芍、夜交藤各50克，龙骨30克（先煎），蔓荆子、炒酸枣仁各20克，菊花、郁金、僵蚕各10克，栀子、红花、生石膏各15克。[制用法]将上药水煎，每日l-剂，分2--3次口服。5剂为1个疗程。[验证] 用本方治疗偏头痛患者38例，经用药1--2个疗程，其中，治愈者35例；显效者2例；无效者1例。9．四白丹参汤治偏头痛[方剂]丹参、白芍各40克，白菊花、白蒺藜、蝉蜕、防风、白芷、白芥子各15克，延胡索、羌活、地龙、生甘草各10克。[制用法]每日1剂，水煎分2--3次口服。[验证]用本方治疗偏头痛患者56例，其中，治愈者50例，好转者2例；有效者4例。10．萝卜冰片治偏头痛[方剂]萝卜（选用辣者佳），冰片少许。[制用法]萝卜洗净，捣烂取汁，加冰片溶化后，令患者仰卧，缓缓注人鼻孔，左痛注右，右痛注左。[疗效]治偏头痛。[验证]屡用效佳。[备注]美国底特律亨利·福特医学博士说：“偏头痛的原因是脑部与血管系统受到侵犯的反应。”而镁对维持血管和神经的正常运行极为重要。研究发现正常人与患偏头痛的人，脑部含镁的程度，有显著不同，当补充镁后，可不同程度缓解偏头痛。因此，日常生活中常吃些含镁丰富的小米、玉米、黄豆、海带、瘦肉、萝卜及绿色蔬菜，有助于防治偏头痛。11．热水浸手疗偏头痛[方剂]40℃以上的热水。[制用法]备足两热水瓶的的热水。把双手浸泡在盆中热水里。浸泡过程中，要不断加入热水，以保持水温。半小时后，头痛逐渐减轻，甚至完全消失。[功效] 活血行血。治偏头痛。[验证] 据《家庭医学》杂志推荐，效果奇佳。[备注] 据美国专家介绍，偏头痛是由于脑血管充血扩张，压迫脑神经所致。双手浸泡在热水中以后，手的血管充盈，血液流聚于手部；脑血管充血量相对减少，脑神经的压迫也减轻了，痛感便逐渐消失。热水浸手治偏头痛，是美国人很熟悉的偏方，颇受青睐。12．鲤鱼头治头痛[方剂]黑鲤鱼头、红糖适量。[制用法]取活黑鲤鱼切下头，待水沸后放入煎煮至极烂，加人红糖。头痛发作时尽量服用。[功效]通经络，散风寒。用治头风。[验证]据《浙江中医》1985年12期介绍：付某，17岁，每天8--9时，眉棱骨开始疼痛。痛时狂叫，眼睛凸出，面色红，嘴角抽动，鼻尖发酸。曾经针灸、中西医治疗无效。后以此方治之，服后，其病若失，至今年未见复发。13．神经性头痛治方[处方]带壳生白果（即银杏）60克。[制用法]将上药捣裂人砂锅内加水500ml，文火煎至300ml，分2次服，本方可连煎3次,服3日.[验证]用本方治疗头痛（检查无器质性改变，属于神经性头痛）10例，大多l剂见效。14．马前子、蝉衣治眶上神经性头痛[方剂]生马前子0.9克，蝉衣9克，黄酒120ml.[制用法]将生马前子放在麻油灯上烘透至炭黑色，不能存性，捏之成灰为度，与蝉衣共研细末。用时，以黄酒冲服，每日1剂。[验证]用上药治疗眶上神经性头痛（俗称眉棱骨痛）患者13例，其中，服1剂治愈者11例；服2剂治愈者2例。15．全席汤治血管神经性头痛[方剂]黄茂30克，全当归20克，川芎、天麻、乳香、没药、蒺藜、各10克，蜈蚣3条，细辛3克、全蝎5克，生甘草6克。[制用法]将上药水煎，每日l剂，分2--3次口服。[验证]用本方治疗血管神经性头痛患者120例，痊愈者108例；显效者5例；好转者4例；无效者3例。一般服药2--4剂见效。16．二白汤治血管神经性头痛[方剂]白芍30克，蝉衣、白芷各12克，葛根15克，桂枝6克、细辛3克，川芎、蔓荆子各10克，生甘草8克。[制用法]将上药水煎，每日1剂，分3次口服。[验证]用本方治疗血管神经性头痛患者53例，经用药3--8剂后，其中治愈者45例；有效者6例；无效者2例。17．川芎、丹参等治血管神经性头痛[方剂]川芎、丹参各20--30克，白芍30--50克，石决明（先煎）50--60克，全蝎（冲服）3--6克，细辛3克，白芷10～15克。[制用法]将上药水煎，每日l剂，分3次口服。[验证]用本方治疗血管神经性头痛患者38例，经用药2--6剂后，其中，治愈者32例；显效者4例；无效者2例。18．清空膏治疗顽固性头痛[方剂]川芎、羌活各10--15克，淡黄芩15克，川连、柴胡各10克，防风12克，灸甘草6--10克。[制用法]每天1剂，水煎分服。病程长，上方加蜈蚣1--2条，太子参20克（或红参6克），白蒺藜12克；头痛连面或牵引牙龈痛者，上方加细辛3克，生石膏30克。[验证]侯xx，男，57岁，1989年8月13日人院，住院号：l997.患高血压病已3年。入院前3天因恼怒后头痛再发，右侧及枕部胀痛，视物黑朦，呕吐胃内容物，无意识障碍，无偏瘫失语、二便失禁等。当时血压：32/18.7千帕斯卡，拟诊“高血压脑病”，予降压、脱水等治疗。血压控制在21.3/13.3千帕斯卡左右，但头痛始终不能缓解，烦躁不安，转中医治疗而收人院。即投清空膏。处方：川芎、防风各12克，柴胡、川连各10克，羌活、黄芩各15克，甘草3克。l剂即知，复杯而愈。再予平肝潜阳、化痰熄风剂善后。十、三叉神经痛本病是一种原因尚未完全明了的神经科常见疾病，多发生于40岁以上妇女，特征为面部三叉神经分布区内有反复发作的阵发性剧痛，如刀割、钻刺样疼痛，不伴有器质性改变，感觉检查很少有障碍。疼痛性质独特，是一种突然急骤发‘作、突然停止的闪电样剧痛。持续数秒至数十秒，可引起同侧面肌抽搐、眼结膜充血、流泪或流涎等。1．川芎止痛汤治疗三叉神经痛[方剂]川芎20--30克，荆芥、防风、全蝎、荜拨各10--12克，蜈蚣2条，天麻10克，细辛3克。[加减]寒重加制附子20--30克（先煎）；热重加生石膏20--30克，黄芩12克，黄连9克；便干加大黄15克；瘀重加赤芍12--15克，丹参30克，五灵脂12克；阴虚加生地、女贞子、龟板各15克，黄柏、知母各12克。[制用法]水煎服，每天1剂，重者2剂。[功效]祛风通络，散寒止痛，活血化瘀。[验证]张xx，女，41岁，1976年6月6日诊。自诉右面颊部剧痛，痛连右目右上齿，痛如电击，时发时止，昼夜不宁、寒温不适；曾用去痛片、安定、青霉素等无效；拨牙2个而痛未解，右颊因搓切而溃破。检查：牙眼无红肿、无龋齿，舌苔薄白，脉微弦。诊为三叉神经痛（第1、2支），拟用川芎止痛汤。药进3剂痛大减，又进6剂痛止，随访1年未复发。[备注] 按临床观察表明，方中川芎剂量小于12克，效果较差，用至20克则获高效、速效，并未见任何副作用。细辛用至6克也未见不良反应。2．散偏汤治疗三叉神经痛[方剂]川芎30克，白芷8克，白芥子、白芍、香附、郁李仁、柴胡各10克，甘草5克。[制用法]水煎2次，两汁混匀，分2次服。6天为1疗程，一般2--3疗程可愈。[疗效]笔者运用《辨证录》中的散偏汤治疗三叉神经痛下颌支痛13例，效果满意。所治13例中，服药1疗程获愈者5例，服药2疗程获愈者5例，服药3疗程获愈2例，服药3疗程后无效者1例[验证]高xx,48岁，农场干部。1982年7月15日就诊。发作性左下颌痛伴牙龈根部痛l年余，疼痛时兼见口角及舌抽向患侧。l年内曾拔牙3次，将左侧臼齿全部拔掉，但疼痛不解，发作频。经用西药去痛片、消炎痛、普鲁卡因等，药效过后疼痛依然。诊为三叉神经下颌支痛。按上法服药3剂，疼痛缓解，续进3剂而愈。随访1年无复发。[备注] 三叉神经下颌支痛与祖国医学偏头痛相似，故用散偏汤治疗有良效。方中川芎行气开郁，活血止痛，为镇痛要药；柴胡、香附、白芥子理气涤痰消饮、散结和解；白芍、郁李仁、甘革柔润缓急。诸药合用，可使气血通畅无阻，而达到通则不痛的目的。3．加味五白汤治疗三叉神经痛[方剂] 白芷、白蒺藜、白附子、白僵蚕各9克，地龙15克，全蝎、蜈蚣各5克，白芍、川芎各30克，肉桂1.5克。[制用法] 因寒而触发者，白芷可加至15克，加制川乌、制草乌各6克；因热而发者，加菊花9克，决明子15克；大便干结或闭塞者加生大黄6--9克。[疗效] 所治5例，痛点位于三叉神经第二支者2例，第三支者2例，二支同时受累者1例。病程1年以内者2例，1--2年者2例，3年以上者1例。服本方6剂痛止者1例，9剂痛止者l例，15剂痛止者2例，28剂痛止者1例。[验证] 方xx，男，50岁，干部，1956年7月15日初诊。患偏头痛史3年，人夏发作频繁，曾在上海、南通等医院检查诊断为“三叉神经痛”。1984年在本院口腔科检查，疑为龋齿并拔除。术后仍经常发作，每年数十次。近来因工作疲劳加之情绪不畅引发，起病l周，加重3天，右侧面颊疼痛难忍，遇热更甚；不能咀嚼，每天发作20余次，每次持续1--2分钟，人夜稍安。曾在本院内科诊治，服用各种止痛药，疼痛渐缓，30分钟后如故，邀笔者诊治。拟加味五白汤，处方：白芷、白蒺藜、白附子、白僵蚕、煨川楝子各9克，全蝎、蜈蚣各5克，白芍、川芎各30克，地龙15克，肉桂1.5克。3剂。三天后，患者复诊说：疼痛明显减轻，并每天发作减至2--3次，每次10秒钟左右。原方去川楝子，续进3剂。药后诸症悉除，随访至今未复发。4．向日葵盘治三叉神经痛[方剂] 向日葵盘100--200克（去子），白糖适量。[制用法] 将向日葵盘掰碎，分2次煎成500-600克的汤，加白糖。每天早晚饭后l小时服下。若病情较重，可日服3次，服量也可加大一些。可根据病情灵活掌握疗程。为防止复发，病愈后可多服几日，以巩固疗效。[功效] 清热解毒，逐邪外出。用治三叉神经痛。[验证] 用本方治疗三叉神经痛患者89例，其中，痊愈者82例；显效者3例；有效者3例；无效者l例。十一、坐骨神经痛坐骨神经痛是指坐骨神经通路及其分布区内的疼痛，疼痛自臀部沿大腿后面，小腿后外侧向远端放射。起病多急，表现为下背部酸痛和腰部僵直感，及沿坐骨神经通路的剧烈疼痛。1．蝎蛇散治坐骨神经痛[方剂]祁蛇（或乌梢蛇）、蜈蚣、全蝎各10克。[制用法]焙干研成粉，等份分成8包。首日上下午各服1包，继之每天上午服1包，7天为1疗程。每疗程间隔3-5天，一般1-2个疗程可显效至痊愈。[疗效]用本法治疗54例不同程度的坐骨神经痛，治疗期间停用其他药物，经长期观察，疗效满意，值得推广。[验证]蔡，女，68岁，右下肢疼痛5年余，经西医诊为坐骨神经痛，服西药效不显，于1987年8月求治于中医，余投蝎蛇散原方，经服2个月痊愈，随访至今未复发。[备注]所治病例无很大反应，一般在药后可有全身及患肢出汗或灼热感，有的可出现短暂性疼痛及麻木，不久即消失。2．身痛逐瘀汤加味治坐骨神经痛[方剂]桃仁、红花、当归、地龙各15克，川芎、甘草、没药、五灵脂、牛膝各10克，秦艽、羌活、香附各5克。[制用法]水煎服，每天l剂，分早晚2次，空腹温服。[疗效]身痛逐瘀汤出自《医林改错》。笔者运用本方加减治疗本病140例，其中治愈96例（症状完全消失，可参加正常工作）；好转32例（症状基本消失或好转，可做轻工作）；无效12例（服本方3-5剂，症状无改善，而中断治疗者）。[验证]刘xx，女，36岁，农民。病历号6256。于1984年3月25日初诊。半年前患腰腿痛，症状日益加重，疼痛自腰骶部沿右侧大腿后外侧向腘窝、足跟部窜痛，如针扎、火烧样阵阵加剧，尤以咳嗽和用力大便时更甚，久治不效。检查面色苍白，表情痛楚，步态跋行，右侧第二、三髓后孔及臀线中点和承山穴有明显压痛，拉塞格氏征（+)，脉沉迟而紧，舌淡苔薄白。诊为坐骨神经痛。证属寒凝气滞，痕阻脉络，治宜化癖通络，温阳散寒，除痹止痛，投以身痛逐痕汤。原方减秦艽，加桂枝、延胡索各15克。3剂。药后疼痛大减，继用原方又进6剂，诸症皆除而治愈。1年后随访，未再复发。[备注]气虚血弱者减五灵脂、香附，加黄芪30-50克，熟地10-15克；脉数微热者减羌活，加黄柏15克；脉浮风重者加防风15克；脉紧寒重者减秦艽，加桂枝15-25克；脉缓湿重者加苍术15克；伴腰脊痛剧者加三七末3克（冲服）；便秘者加何首乌15-25克；病久肝肾两亏者减羌活、五灵脂，加狗脊、巴戟天各15克。3．薏苡附子散合芍药甘草汤治坐骨神经痛[方剂]慧苡仁60-90克，制附子（先煎）、灸甘草各10-30克，海风藤、川牛膝各10克，赤芍20-40克，党参15-30克，当归10-20克，秦艽12-18克，鸡血藤12克，[制用法]每天一剂，水煎，分早晚服。[疗效] 经本方共治23例，痊愈15例（症状消失并观察1年以上未复发），显效例（症状消失，观察半年至1年又复发，但经再次治疗仍可消失者），无效1例（症状无改善）。痊愈15例中，平均治愈天数为10.5天。[验证]傅xx，男，50岁，干部，1952年8月5日就诊。两月前因坐骨神经痛，采用中西药治疗效果不显。近日加重，沿右腰胯至腿后侧，酸楚疼痛；风雨之日尤甚，伴心烦不宁、头晕失眠。检查：臀中部、臀线、腘窝和小腿沿坐骨神经有触痛点，直腿抬高阳性，踝反射、小腿后侧皮肤触觉均减退，脉紧微弦，舌质淡稍紫，苔薄微黄。血压18.7/l2.06千帕斯卡。辨证使用上述原方，药量稍作如下调整：薏苡仁10克，黑附子（先煎）、当归、海风藤、川牛膝各10克，鸡血藤、秦艽各12克，赤芍20克，甘草3克，党参15克，经服本方5剂，上述症状基本消失，又服5剂而愈，随访至今未复发。4．身痛逐瘀汤加减治疗坐骨神经痛[方剂]当归12克，川芎、桃仁、红花、羌活、独活、制没药、香附、川牛膝、秦艽、地龙、伸筋草各9克，甘草6克。[加减]兼风寒者加制川乌、桂枝各9克；兼湿热者加苍术、黄柏各9克；气虚者加黄芪30克；痛剧者加蜈蚣3条。[制用法]水煎2次分服，每天1剂。[功效]治疗坐骨神经痛有奇效。[验证]治疗36例，其中治愈29例，显效6例，好转1例。平均治疗17.4天。随访治愈者1年以上，无一复发。[备注]坐骨神经痛属“痹证”范畴，可因风寒湿邪客于经络，或因闪伤气血瘫滞，致使经络痹阻，气血通而痛。身痛逐瘀汤加减具有活血化瘀，行血止痛，祛风除湿作用，临床结合辫证，增减恰当药物，均能收到显著疗效。5．鸡血藤等治坐骨神经痛[方剂]鸡血藤、芒硝各15-20克，桂枝、柴胡、大黄各10-15克，黄芩10-12克。[加减]若风偏盛，兼腰背疼痛，游走不定者加防风10-15克，独活10-15克；若湿偏盛，兼肿胀沉重者，加防已10-12克，苡米15-20克，若痰偏盛，兼形体肥胖，肢体麻胀者，加制南星5-10克，白芥子10-12克；若寒偏盛，兼恶寒肢冷者加制川乌5-10克，北细辛2-3克；若热偏盛，口苦便秘者重用大黄15-20克，芒硝15-20克；若瘀偏盛，痛有定处，舌有瘀点者，重用鸡血藤30-60克。[制用法]将上药水煎，分2次服，每日1剂。[验证]用上药治疗坐骨神经痛患者13例，中痊愈11例，好转2例。6．杜仲等治坐骨神经痛[方剂] 杜仲、川续断、淮牛膝、桑寄生各30克，没药、乳香、红花、桃仁、生甘草各10克，全蝎、蜈蚣各2克（共研末冲服）,木瓜、威灵仙、独活、白芍各20克。[制用法]将上药水煎，分早晚2次服，每日l剂。1周为1个疗程。[验证] 用本方治疗坐骨神经痛患者133例，经用药1-3个疗程，其中，治愈者125例；显效者4例；有效者3例；无效者1例。7．黄芪白芍等治坐骨神经痛[方剂]生黄芪50克，白芍、元胡、木瓜、全当归、桂枝各20克，赤芍、牛膝、鸡血藤、威灵仙、路路通各15克，地鳖虫、全蝎各10克，生甘草5克。[制用法]将上药水煎，每日l剂，分早、中、晚口服。10天为l个疗程。[验证]用本方治疗坐骨神经痛患者161例，经服药20-30天后，其中，治愈者152例；显效者4例；有效者3例；无效者2例。8．乳香粉治坐骨神经痛[方剂]制马钱子50克，制乳香、制没药、红花、桃仁、全蝎、桂枝、麻黄各20克，细辛15克。[制用法]将上药共研为细粉末，装人空心胶囊内，每粒重0.3克。用时，每服3-4粒，每日早、晚用黄酒或温开水送服。15天为1个疗程。[验证]用本方治疗坐骨神经痛患者144例，经用药2-4个疗程，其中，治愈者139例；显效者3例；有效者2例。十二、脑炎、脑膜炎本病是由于病原体侵入软脑膜和脑实质所引起的脑部感染性疾病，其病原体包括细菌、病毒、真菌、螺旋体及寄生虫等。1．大蒜野菊花预防流脑[方剂]大蒜瓣6O克，野菊花30克。[制用法]加水煎成浓汁。嗽口，每日数次。[功效]清热解毒。用以预防流行性脑脊髓膜炎。[验证]《家庭医学》介绍读者反映效果满意。[备注]流行期间每日生吃大蒜，然后用盐水漱口，每日数次，有助预防之效。2．大蒜液方治脑膜炎[方剂]大蒜、葡萄糖粉各适量。[制用法]大蒜去皮、捣烂取汁，用开水配成20％的溶液，再加人葡萄糖粉若干。根据病情、年龄给以不同剂量。成人一般可服20％的大蒜溶液20升，4小时1次，病重者3小时1次。脑压高致病危时，急针刺百会、十宣、水沟、少商（放血）等穴；头痛呕吐者，针合谷、太阳、列缺等穴。[功效]用治脑膜炎。[验证]《＜湖南医学院学报＞论文专集》介绍，用此方共治疗4例，均痊愈。3．水牛角汤治乙型脑炎[方剂]水牛角片适量。[制用法]加水煎汤，水煎2小时以上。每日2或3次分服。3岁以内每日用水牛角30克，3岁以上每日用60克，成人每日服100克，连续服用1周可愈。[功效]清热解毒，凉血镇惊。治流行性乙型脑炎、高热惊厥，对大便潜血，鼻衄亦有疗效。[验证]《新中医》杂志介绍，用此方治疗11例，9例痊愈，l例好转，l例无效。4．山羊角汤治乙型脑炎高热[方剂]山羊角50克，钩藤（中药）15克。[制用法]将羊角切片，水煎2小时后加入钩藤，再煎半小时。日2或3次分服。[功效]平肝熄风。治流行性乙型脑炎之高热神昏、谵语抽风。[验证]贾、，女，9岁，患乙型脑炎高热症，按上方服药3日，好转，10日痊愈。5．橄榄萝卜汤治流脑[方剂]橄榄6枚，萝卜250克。[制用法]两味洗净煎汤。当茶饮。[功效]清热解毒，凉肝止惊。用治流行性脑脊髓膜炎。[验证]赵xx,男，7岁，患流脑，坚持用上方，治愈。

张旭烨

神经病学——展望下一个十年（二）

癫痫作者：AnnamariaVezzani癫痫是一种毁灭性神经系统疾病，影响全世界约1%的人口。在过去的十年，作为一名癫痫实验领域的基础科学工作者，我见证了与痫性发作及其复发基本机制相关的重要新知识的出现，而发作性、复发性是癫痫的主要特点。动物模型研究和体外脑细胞和切片研究有助于深化我们对癫痫发病机制相关分子和途径、以及大脑重新建立平衡和促进修复等适应性改变的理解。这些机制为探索可能的靶向药物和生物标志物的发现提供了宝贵资源。不幸的是，新疗法的开发滞后于基础研究的进展。约40%癫痫患者的抽搐可以被现有的抗癫痫药物（AEDs）控制。即使在治疗反应良好的患者，AEDs也主要控制痫性发作的症状，而且会产生严重副作用。新一代的治疗需要具有疾病修饰作用，以阻止或逆转癫痫的进展，或者阻止易感人群的发病。这些未满足的临床需求是未来十年转化研究的重点。此外，研究正在积极寻找预测癫痫发病、预后和药物治疗反应的EEG、影像学和血液循环生物标志物。生物标志物对于开发新一代靶向治疗癫痫或癫痫高危患者大脑病理过程的药物具有重要作用。在未来几年里，大量努力将致力于解决并发症的病理机制，例如认知功能障碍、抑郁和自闭谱系疾病，这些并发症严重影响癫痫患者的生活治疗，特别是儿童患者。在临床前研究中，改善成人和儿童癫痫动物模型对促进生物标志物认证和药物开发非常重要。此外，人们正在开发一些新方法，包括使用简单模式生物如斑马鱼（Daniorerio）模拟急性发作和遗传性癫痫，以及通过诱导多能干细胞重新编程产生患者特异性神经元，以便于开发以细胞为基础的新药。最后，诊断和研究工具也在技术革新。包括更精密的监测和预测患者癫痫发作的EEG记录模式、光遗传学为基础的阻止发作的方法、提供所需药物的新装置和改良或新型无创性分子脑成像方法。这些设备，加上越来越敏感和信息化的组学和遗传学方法，将不仅有助于我们提高对复杂疾病多个方面的认识，还能显著改善患者的治疗选择。离子通道病作者：StephenG.Waxman经典抗癫痫药苯妥英钠于近一个世纪前被发现。当苯妥英被应用于临床实践时，它的作用方式是不为人知的，但现在我们知道它很大程度上通过阻断钠通道发挥作用。自从苯妥英钠以来，一系列作用于离子通道的化合物已经被开发出来。最大的挑战是通过改变生活方式促进大脑健康。在过去的十年，进步的脚步越来越快。遗传学、离子通道生物学和神经病学的合作，为我们对离子通道及其在人类疾病中的作用的理解产生了巨大而深远的影响。癫痫样疾病越来越多地涉及离子通道，钠通道已被证实在许多疾病中有病理作用，包括肌强直、周期性麻痹、偏头痛和周围神经病。离子通道病是由编码特异性离子通道的基因突变导致的疾病，对此研究已经明确钠通道如Nay1.7（由SCN9A编码）在人类疼痛的关键作用。特异性阻断钠通道某种亚型而保留其它亚型的治疗性分子正在研发。原子水平分子模型的先进技术以及经典细菌钠通道晶体结构的破解，将分子药理学推向新的水平。未来十年的发展将更加令人兴奋。在我看来，我们很可能会看到这些进展迅速转化到治疗领域。我预测，在未来十年内，新型靶向作用于周围性分子，如钠通道Nav1.7、Nav1.8和Nay1.9，以及更加有效的疼痛治疗方法将进入临床领域。由于目标分子对外周疼痛信号神经元电产生至关重要，但在大脑几乎没有作用，这种新药不会影响大脑，因此也不会产生中枢副作用，如镇静、意识模糊、共济失调或复视，也不会成瘾。我还期待新的以基因组学为导向的治疗慢性疼痛的方法，使药物能够与患者的基因组组成相匹配，将疼痛治疗由“试错”转变为“一次解决”。最后，我相信很快会发现神经系统其他通道病。有证据表明，多发性硬化（MS）患者的浦肯野神经元表达Nay1.8钠通道，正常情况下后者不会在小脑表达。这种异常表达使至关重要的小脑输出神经元发生紊乱，导致临床功能障碍。动物模型试验已经显示离子通道病导致的一些症状可以通过阻断这些异常分子而得到缓解。希望这些发现将为其新靶向治疗的发展提供依据。自身抗体相关疾病作者：SvenJariusandBrigitteWildemann在过去的十年，我们已经发现许多自身抗体相关神经系统疾病，而且仍在增加。尤其重要的是水通道蛋白-4（AQP4）的发现，它是中枢神经系统内最丰富的水通道，视神经脊髓炎患者体内抗体的靶点；以及边缘叶脑叶患者N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和电压门控钾通道（VGKC）复合蛋白LGl1和CASPR2抗原的发现。AQP4-IgG抗体检测在MS鉴别诊断中极其重要，特别是存在视神经炎、脊髓炎（大多数为纵向长节段）和/或脑干脑炎时，因为一些治疗已经显示对MS有效，例如，IFN-p、那他珠单抗和芬戈莫德，但对AQP4脑脊髓炎无效甚至有害。NMDAR-IgG和VGKC复合IgG检测的应用使对免疫治疗有效的脑炎的识别成为可能。在AQP4和NMDAR脑脊髓炎，相应抗体的直接病理作用高度相似，而且治疗和预后也已明确证实。但是，具有鉴别诊断意义的其他抗体的病理作用还需要进一步研究。过去十年识别的抗神经元活性抗体还包括脑炎中的AMPAR、GABABR、GABAAR、甘氨酸受体、mGluR5和DPPX抗体；小脑炎（又称“水母头共济失调”）中的Homer-3、CARP、PKCy和ARHGAP26抗体；重症肌无力的LRP-4和神经性肌强直患者的CASPR2抗体。此外，抗AQP4阴性脊髓炎和视神经炎和急性播散性脑脊髓炎患者中还发现了新的抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体。神经科学领域未来的挑战包括科研、教学和患者医疗之间的平衡。目前的进展极大方便了神经系统自身免疫疾病的实验室诊断。但是，可用抗体标志物数目的迅速增长也为诊断带来了挑战。现在，许多商业和内部分析都在使用，其中一些可能敏感性和/或特异性不够。考虑到潜在的错误检测结果对治疗预后影响极大，未来的研究应该不仅注意识别新的抗体标志物，还应关注开发高标准的免疫检测。在这种情况下，需要将重点放在对最重要的新自身免疫抗体进行标准（国际性）实验室间的对比试验，以及建立必要的制度，并由不相关的制造商进行。许多新描述的低自身抗体患病率与医生日常实践中需要进行的高检测数目之间的差异造成一种特定的威胁，医生总是希望给患者提供最全面的诊断。但是，即使应用特异度最高的检测方法，在大量非选择性患者中检测罕见抗体也存在使假阳性率升高的风险。因此，似乎有必要指定神经系统自身抗体检测指南，告知非神经免疫领域的医生抗体检测的指征。广义神经病学作者：MichaelWeller在过去的十年中，神经病学领域发生了翻天覆地的变化，主要从诊断学术性和专业性到基础广泛的临床学科的多个分支和亚专业，越老越注重创新性和靶向治疗措施。未来十年，无疑将看到临床学科更大的变化和挑战，它结合了社区水平患者的医疗与高度专业化、复杂的干预措施，跨越广泛国家范围内高度不同的医疗保健系统和资源。一些神经病学核心领域已经看到、并将继续看到巨大的治疗进展，包括PD患者的脑深部电刺激和其他介入治疗，MS高度有效（但也有潜在危险）的免疫治疗，早期综合干预的重新出现，以及卒中的神经康复领域。其它前途光明的领域包括那些与相邻学科紧密合作的领域，合作比竞争模式带来更多的希望。例如痴呆，神经病学家和精神病学家、老年医学专家合作，确定如何分配临床研究、治疗和护理工作，以及如何准备应对老龄化社会这一重大社会经济挑战。神经肿瘤学是一个典型的多学科领域，我们预测在技术性（特别是神经外科）和免疫治疗方面将取得重大进展。神经病学领域未来的挑战包括研究、教学和患者医疗的平衡，和对神经科医生的主要职责不可避免的重新定义。我们需要评估临床检查技能的重要性，以及在神经科相关的专业技术，如超声、脑电图、神经肌电图。此外，我们必须对增加的诊断资源项目成本和收益进行权衡。

梅斌

选择科室

选择地区

选择地区